ÖZET

Amaç:

Obstrüktif uyku apne sendromu (OUAS), kardiyovasküler hastalık riskini artırmaktadır. Bu artışta otonom disfonksiyon ve enflamasyonun önemli rol oynadığı düşünülmektedir. Kalp hızı değişkenliği (KHD) analizi ile otonom disfonksiyonun non-invaziv olarak tespiti mümkündür. Kan hücrelerinin sayı ve dağılımı da enflamasyonun önemli belirteçlerinden kabul edilmektedir. Bu çalışmada, OUAS’li hastalarda KHD ile hemogram parametreleri incelenmiş, aralarındaki ilişki araştırılmıştır.

Gereç ve Yöntem:

2019-2021 yılları arasında, bir gece polisomnografi (PSG) kaydı yapılan ve eş zamanlı hemogram parametreleri mevcut olan tüm hastaların verileri gözden geçirildi. Çalışmaya dahil edilen tüm hastalara KHD analizi yapıldı. Hastalarda demografik, klinik ve PSG parametreleri ile KHD ve hemogram parametreleri arasındaki ilişki istatistiksel olarak incelendi. Hastalar apne hipopne indeksi (AHİ) ≥15/sa ve AHİ <15/sa olmak üzere iki gruba ayrıldı ve parametreler karşılaştırıldı.

Bulgular:

Toplam 321 hasta (210 erkek, 111 kadın) çalışmamıza dahil edildi. Yaş ortalaması 54,8±16,1 yıl idi. Enflamasyon göstergeleri olarak kabul edilen lökosit sayısı, hemoglobin, hematokrit ve nötrofil sayısı AHİ ≥15/sa grubunda anlamlı olarak daha yüksekti (sırasıyla; p=0,015; p=0,040; p=0,019 ve p=0,012). KHD parametrelerinden düşük frekans gücü/yüksek frekans gücü (LF/HF) oranı, AHİ >15/sa olan hastalarda 3,1 iken, AHİ <15/sa grubunda 2,1 idi ve orta-ağır OUAS grubunda anlamlı olarak yüksekti (p=0,012). LF/HF oranı ile nötrofil sayısı, lökosit sayısı ve nötrofil/lenfosit oranı arasında anlamlı korelasyon tespit edildi (sırasıyla; r=0,201; p=0,005 ve r=0,165; p=0,020 ve r=0,189; p=0,008).

Sonuç:

Bu çalışma ile OUAS’li hastalarda enflamasyon artışı ve sempatovagal dengedeki bozulmanın varlığı bir kez daha gösterilmiştir. Çalışmamızda farklı olarak otonom disfonksiyonun, enflamasyon artışı ile korelasyonu dikkati çekmiştir ve bu durum OUAS’nin önemli bir komplikasyonu olan sempatik fonksiyon bozukluğunda, enflamasyonun primer bir rol üstlenmiş olabileceğini düşündürmektedir.

Giriş

Obstrüktif uyku apne sendromu (OUAS); hipertansiyon, miyokard infarktüsü, inme ve diğer vasküler komplikasyonlarla ilişkisi gösterilmiş olan ve atmış mortalite riskine sebebiyet veren önemli bir hastalıktır (1-5). OUAS’nin kardiyovasküler hastalıklara yol açmasındaki mekanizma tümüyle aydınlatılamamış olsa da, etiyolojide artmış sempatik aktivite, endotel disfonksiyonu, enflamasyon ve artmış oksidatif stres sorumlu tutulmaktadır (6,7). Farklı etiyolojik faktörler için çalışmalar devam etse de, sistemik enflamasyon ve otonom disfonksiyon, etki genişlikleri ve birçok hastalık patogenezinde oynakları roller nedeniyle önemini korumaktadır (8,9). Güncel çalışmalar, lökosit sayısı (WBC) ve nötrofil-lenfosit oranının (NLR), enflamasyonun göstergeleri olarak kullanılabileceğini göstermiştir (10-12). Artmış nötrofil sayısının daha kötü kardiyovasküler sonlanım ile ilişkili olduğu belirtilmiştir (11). WBC her ne kadar enflamasyonu göstermede vazgeçilmez bir parametre olarak kullanılsa da, farklı hastalıklar üzerine yapılan çalışmalar, NLR’nin enflamasyonu göstermede WBC’ye göre daha üstün olduğunu düşündürmektedir (12,13). Öte yandan, artmış sempatik aktiviteyle şekillenen otonom disfonksiyonu göstermede, kolay uygulanabilir ve non-invaziv olması nedeniyle, kalp hızı değişkenliği (KHD) spektral analizi yaygın olarak tercih edilmektedir (14). KHD spektral analizinde iki ayrı yaklaşım bulunmaktadır. İlki “avNN” (normal R-R intervallerinin ortalaması) ve “pNN50” (50 milisaniyeyi aşan ardışık R-R intervallerinin oranı) parametrelerini içeren zaman bazlı analiz, ikincisi ise “LF gücü” (düşük frekans: 0,04-0,15 Hz), “HF gücü” (yüksek frekans: 0,15-0,40 Hz) ve “LF/HF oranı” parametrelerini içeren frekans bazlı analizdir. Bu parametreler arasında LF/HF oranı, sempatovagal dengenin en önemli göstergesi olarak kabul edilmektedir (15). Bu çalışmada OUAS’iı hastalarda hemogram parametreleri kullanılarak enflamasyon varlığının, KHD analizi kullanılarak otonom disfonksiyon varlığının araştırılması amaçlanmış, birbirleriyle korelasyonu ve OUAS şiddeti ile ilişkileri incelenmiştir.

Gereç ve Yöntemler

Retrospektif ve gözlemsel olarak tasarlanan bu çalışmada, 2019-2021 yılları arasında, uyku laboratuvarımızda KHD verilerini içeren bir gece polisomnografi (PSG) kaydı yapılan ve eş zamanlı hemogram parametreleri mevcut olan tüm hastaların verileri tekrar gözden geçirildi. Çalışmamızda, gözlemsel araştırmalar için rehber olarak önerilen Epidemiyolojide Gözlemsel Çalışmaların Raporlanmasının Güçlendirilmesi Beyanı kriterleri takip edildi (16). Hastaların demografik, klinik ve PSG parametreleri değerlendirildi. Apne hipopne indeksi (AHİ), uyanıklık, hızlı göz hareketleri (rapid eye movements, REM) olan ve olmayan (non-REM, NREM) uyku evresi süre ve yüzdeleri, uykuda periyodik bacak hareketleri indeksi ile atonisiz REM varlığı kayıt edildi. PSG tetkikinin sabahında alınan kan örneklerinde incelenen hemogram parametreleri (lökosit sayısı, eritrosit sayısı, hemoglobin, hematokrit, nötrofil sayısı, lenfosit sayısı, trombosit sayısı) not edildi. Çalışmaya dahil edilen tüm hastalara KHD analizi yapıldı; avNN, pNN50, ortLF, ortHF, LF/HF oranı her uyku evresi için ayrı ayrı hesaplandı. Hastalarda demografik, klinik ve PSG parametreleri ile KHD ve hemogram parametreleri arasındaki ilişki istatistiksel olarak incelendi. Çalışmamız İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu tarafından onaylandı (karar no: 140513, tarih: 23.10.2020).

İstatistiksel Analiz

Hastalar OUAS şiddetine göre sınıflandırılmak amacıyla AHİ <15/sa ve AHİ >15/sa olmak üzere 2 gruba ayrıldı. Demografik veriler ve laboratuvar bulguları ortalama ± standart sapma şeklinde gösterildi. Kategorik veriler karşılaştırılırken Pearson ki-kare ve Fisher’in kesin testi kullanıldı. Numerik veriler karşılaştırılırken verilerin normal dağıldığı durumlarda bağımsız örneklemlerde t-testi, normal dağılmadığı durumlarda Mann-Whitney U testi kullanıldı. Veriler arasındaki ilişkinin değerlendirilmesinde Spearman korelasyon analizi kullanıldı. P<0,05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Bulgular

Toplam 321 hasta çalışmamıza dahil edildi. Hastaların %65,4’ü (n=210) erkek, %34,6’sı (n=111) kadındı. Yaş ortalaması 54,8±16,1 yıl idi. PSG sonucunda %40,5 (n=130) hastada ağır OUAS (AHİ ≥30/sa), %31,8 (n=102) hastada orta OUAS (15/sa ≤ AHİ <30/sa), %21,5 (n=69) hastada ise hafif OUAS (AHİ <15/sa) saptandı. Yirmi kişide OUAS saptanmadı. AHİ ≥15/sa grubunda AHİ <15/sa ile kıyaslandığında erkek hakimiyeti mevcuttu (%70 vs %51) (p<0,001) ve AHİ ≥15/sa grubunda yaş ortalaması daha yüksekti (56,6±14,4 vs 50,4±19,1 yıl) (p=0,023). Hastaların gece içi uyku evrelerinin süre dağılımı incelendiğinde; AHİ ≥15/sa grubunda, NREM-1 uyku yüzdesinin anlamlı olarak daha uzun (%7,7 vs %11,7), NREM-3 uyku yüzdesinin ise anlamlı olarak daha kısa olduğu saptandı (%17,9 vs %13,4) (p<0,001). Grupların demografik ve polisomnografik verileri Tablo 1’de karşılaştırılmıştır.

Hemogram Parametreleri

Hemogram parametrelerinden WBC, hemoglobin, hematokrit ve nötrofil sayısı AHİ ≥15/sa grubunda anlamlı olarak daha yüksekti (sırasıyla p=0,015; p=0,040; p=0,019 ve p=0,012). Gruplara göre hemogram parametreleri Tablo 2’de gösterilmiştir. Nötrofil/lenfosit oranı bu iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı. Gruplar AHİ ≥30 ve AHİ <30 şeklinde ayrıldığında ise nötrofil/lenfosit oranı ağır OUAS grubunda anlamlı şekilde daha yüksekti (2,1±1,1 vs 2,4±1,1-p=0,028).

Kalp Hızı Değişkenliği

KHD parametrelerinden medyan LF/HF oranı, AHİ >15/sa olan hastalarda 3,1 iken, AHİ <15/sa grubunda 2,1 idi ve orta-ağır OUAS grubunda anlamlı olarak yüksekti (p=0,012). İki grup arasında diğer KHD parametreleri açısından anlamlı farklılık saptanmadı. KHD parametreleri Tablo 3’te özetlenmiştir. KHD parametrelerinden LF/HF oranı ile hemogram parametrelerinden nötrofil sayısı, lökosit sayısı ve nötrofil/lenfosit oranı arasında anlamlı korelasyon tespit edildi (sırasıyla r=0,201; p=0,005 ve r=0,165; p=0,020 ve r=0,189; p=0,008). Ayrıca LF/HF oranı ile minimum oksijen (min O₂) satürasyonu arasında da ters korelasyon saptandı (r=0,227; p=0,001).

Tartışma

Çalışmamız KHD parametrelerinden özellikle LF/HF oranının orta-ağır OUAS’lilerde anlamlı olarak yükseldiği gösterilmiştir. Bu bulgu, min O₂ satürasyonu düştükçe LF/HF oranının artmasıyla paraleldir. İkinci önemli sonuç, WBC ve nötrofil sayısının orta-ağır OUAS’li grupta, nötrofil/lenfosit oranının ise ağır OUAS’li grupta anlamlı olarak yüksek saptanmış olmasıdır. Bulgularımız literatürde daha önce bildirilen veriler ile uyumludur.

Çalışmamızda ayrıca OUAS hastalarında bu iki değişken arasındaki ilişki incelenmiştir. OUAS hastalarında sempatovagal dengenin sempatik sistem lehine bozulduğunu gösteren LF/HF oranı ile enflamasyon göstergesi olarak kabul edilen nötrofil/lenfosit oranı, lökosit sayısı ve nötrofil sayısı arasındaki anlamlı korelasyon ilk kez gösterilmiştir. KHD, otonom sinir sistemi tarafından kontrol edilir ve parasempatik (vagal) sistem ile sempatik sistemin dengesinden etkilenmektedir. Otonomik polinöropatiye neden olan diyabet gibi hastalıklarda KHD’nin bozulduğu bilinmektedir (17). Her ne kadar, diyabet, miyokard infarktüsü, hipertansiyon, kalp yetmezliği gibi diğer komorbid durumlarda KHD’nin etkilendiği bilinse de, OUAS’li hastalarda bu etkilenmenin herhangi bir komorbiditenin bulunmadığı durumlarda dahi göründüğü ve hatta KHD’deki bozulmanın OUAS şiddeti ile ilişkili olabileceği raporlanmıştır (18). Ayrıca sürekli pozitif havayolu basıncı tedavisinin otonomik fonksiyonları düzelttiği gösterilmiştir (19). Bu ilişkiden yola çıkılarak yapılan farklı çalışmalarda, OUAS tanısı için yalnızca KHD analizi yapmanın kolay bir tarama testi olarak kullanılabileceği ve PSG’ye çok daha ucuz bir yöntem olduğu vurgulanmıştır (20-22). Diğer bir faktör olan kronik enflamasyon, OUAS seyrinde önemli patolojik mekanizmalardan biridir (23). Henüz tam olarak aydınlatılamamış olsa da, tekrarlayan kısa süreli hipoksinin, çok sayıda enflamatuvar yolağı aktive ettiği düşünülmektedir. WBC, nötrofil sayısı ve nötrofil/lenfosit oranı, enflamasyonun basit göstergeleri olarak kabul edilmektedir (24). Çalışmamızda her 3 parametrenin de OUAS ile ilişkisi gösterilmiştir. Benzer şekilde başka bir çalışmada, lökosit sayısının ve nötrofil lenfosit oranının OUAS’li hastalarda kontrol grubuna kıyasla anlamlı şekilde yüksek olduğu raporlanmıştır (10). OUAS’de, C-reaktif protein, interlökin-6 ve tümör nekroz faktörü-alfanın da diğer faktörlerden bağımsız bir şekilde yüksek olduğunun gösterilmesi enflamasyonun tartışılmaz kanıtlarından biri olmuştur (25,26).

Enflamasyon, başka bir bakış açısıyla, OUAS’deki üst solunum yolu obstrüksiyonunun ve kardiyovasküler komplikasyonların altında yatan faktörlerden biri de olabilir (24). Obstrüksiyona yol açan lateral farengeal duvar kalınlaşmasında en büyük rolün yumuşak dokuların şişmesi olduğu gösterilmiş ve bunun enflamasyonun tetiklediği bir şişme olabileceği yorumu yapılmıştır. Farenks dokusunun histopatolojik bulgularının değerlendirildiği bir çalışmada, OUAS’li hastalarda kontrollere kıyasla çok daha yaygın ödem, vazodilatasyon ve mukus bezi hipertrofisi gösterilmiştir (27). OUAS nedeniyle uvulopalatofaringoplasti yapılan 48 hastanın detaylı histopatolojik analizi de, belirgin subepiteliyal ödemin hastaların %79’unda mevcut olduğunu göstermiştir (28). Bu bulgular üst havayolu daralmasında, enflamasyonun da önemli bir katkısı olduğunu ve OUAS’nin şiddetini artırarak kısır bir döngü oluşturabileceğini telkin etmektedir. Çalışmamızın ek bulgularından biri de, hem çalışmaya alınan hastalar arasında hem de orta-ağır OUAS grubunda erkek hakimiyetinin varlığıdır. Epidemiyolojik çalışmalarda erkeklerde kadınlara kıyasla 2 ila 8 kat risk artışı bildirilmiştir (29,30). Erkek cinsiyetin tartışmasız bir risk faktörü olduğu kabul edilse de, aradaki bu yüksek farkın önemli sebeplerinden bir tanesi de kadınlarda tanının atlanması ve gecikmesidir (31). Her ne kadar yıllar içerisinde kadın popülasyonunda OUAS varlığı açısından farkındalık artışı olsa da halen yeterli seviyede olmadığı düşünülmektedir (32).

Çalışmamızda ayrıca orta-ağır OUAS grubunda yaş ortalamasının daha yüksek olduğu dikkati çekmektedir. Literatürde OUAS prevalansının yaşla arttığı gösterilmiştir. Altmış beş yaş üstünde prevalansın 2 ila 3 kat arttığı bildirilmektedir. Fakat bu artış grafiği daha ileri yaşlarda plato çizmektedir (33,34).

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Bu çalışmanın en önemli kısıtlılığı retrospektif olarak yürütülmesidir. OUAS hastalarında tedavi öncesi dönem ile pozitif hava yolu basıncı tedavisi sonrası hemogram ve KHD parametrelerinin karşılaştırılmamış olması bir diğer önemli kısıtlılıktır. Ayrıca veri setinde oksijen desatürasyon indeksi ve satürasyon %90’nın altında geçirilen süre bulunmamaktadır.

Sonuç

Bu çalışma ile OUAS’de enflamasyonun ve otonom disfonksiyonun önemi bir kere daha gösterilmiş ve daha önemlisi, enflamasyon ile otonom disfonksiyonun korele olduğu saptanmıştır. Bu korelasyon, OUAS’nin önemli bir komplikasyonu olan sempatik fonksiyon bozukluğunda, enflamasyonun primer bir rol üstlenmiş olabileceğini düşündürmektedir. Çalışma sonuçlarımızın doğrulanması açısından uzun takipler ile tekrarlayan ölçümlerin yapılması ve OUAS tedavisi sonrasındaki değişimlerin gözlenmesi önemlidir.