ÖZET

Bağırsak mikrobiyotası, çeşitli biyokimyasal yeteneklere sahip çoğunluğu yararlı olan patojen ya da fırsatçı patojen mikroorganizmalardan oluşan zenginleştirilmiş bir topluluktur. İnsan bağırsak mikrobiyotası, bağırsak bütünlüğünü güçlendirme, patojenlere karşı koruma, gıdaların parçalanması, enerji elde edilmesi ve konakçı bağışıklığının sağlanması gibi birçok işleve sahiptir. Mikrobiyotanın çok sayıda bağırsak ve bağırsak dışı hastalıktaki rolü giderek daha anlaşılır hale gelmiştir. Çünkü bağırsak mikrobiyotasındaki mikrobiyal bileşimin değişmesi sonucu bağırsak bütünlüğü ve konakçı sağlığı arasındaki ilişkinin bozulmasıyla nörolojik birçok mekanizma aksar. Çok sayıda faktörün karmaşık etkileşiminin sonucu olan insomnia, kişilerde yaşam kalitesini azaltan ve depresyondan kalp krizine kadar birçok ciddi hastalığa yol açan önemli bir hastalıktır. Günümüzde insomnianın iyileştirilmesi ya da hastalık belirtilerinin hafifletilmesi için bağırsak mikrobiyotasının hassas dengesinin korunmasının önemi giderek belirgin hale gelmiştir. Bağırsak mikrobiyotasındaki bu denge üzerinde pek çok faktörün (beslenme, genetik, yaş, stres, immünolojik gradyanlar, kimyasal maddeler, yaşam tarzı, hastalıklar, çevre vb.) etkisi vardır. Özellikle insomnia hastalarında bağırsak epitelinin geçirgenliğinin değişmesiyle birlikte mikrobiyotadaki türlerin sayısı ve dağılımı ile bu mikroorganizmaların ürettikleri sekonder metabolitlerin (örneğin; gama-aminobütirik asit, seratonin vb. nörotransmiterler) dengesi bozulur. Nitekim bu durumdaki hasta kişiler ile sağlıklı kişilerin bağırsak mikrobiyotalarının kompozisyonundaki farklılıklar, sağlıklı bir yaşam için bağırsak mikrobiyotasının önemini kanıtlar niteliktedir. Şu anda, uykusuzluğun tedavisi için geleneksel akupunktur uygulamalarının yanısıra probiyotik, prebiyotik ve sinbiyotik diyet karışımları önerilmekte ve bu tür tedavi yaklaşımlarının bağırsak mikrobiyotasının modüle edilmesindeki etkinliği ile ilgili çok sayıda bilimsel kanıtlar da mevcuttur. Bu derlemeyle, bağırsak mikrobiyotasının insomnia ile yakın ilişkisi bilimsel literatürle açıklanarak, insomnia ile mücadelede mikrobiyom-bağırsak-beyin eksenindeki bağırsak mikrobiyotasının öneminin anlaşılmasına katkı sunulmuştur.

Giriş

İnsomnia, ağırlıklı olarak uykuya başlama veya sürdürme güçlüğü, düşük uyku kalitesi ve gündüz işleyişinde bozulma olarak tanımlanan en yaygın uyku hastalığıdır.¹ Uzun uyku gecikmesi, sık gece uyanmaları veya uyku periyodunda uzun uyanıklık süreleri ve sık sık geçici uyanmalar da hasta şikayetleri arasında yer alır.² Genellikle depresyonla ilişkilendirilen insomnia, hastalarda bağışıklığın azalmasına yol açabilir; obezite, tip 2 diyabet ve kardiyovasküler hastalık riskini artırabilir.^3-5 Mekanizma tam olarak bilinmemekle birlikte, insomnia ve bu bozukluklar arasında genellikle çift yönlü bir ilişki vardır. Fizyolojik, bilişsel ve kortikal uyarılmalar, epigenetik mekanizmalar, duygusal faktörler, yaş ve cinsiyet hastalığın gelişiminde rol oynayabilir.^6-11 Nörolojik ve psikolojik yaklaşımlarla açıklanmaya çalışılan insomnia hastalığında, aşırı uyarılma, bireyleri insomnia gelişmesine karşı savunmasız hale getirmekte, stresli yaşam gibi faktörler de gerçek tetikleyiciler olarak rol oynamaktadır.¹ Fiziksel ve ruh sağlığını bozmasının yanı sıra küresel yükü de oldukça fazla olan bir hastalıktır.

Bilindiği gibi sirkadiyen ritim, yirmi dört saatlik bir uyku-uyanıklık döngüsünde kalmayı sağlar ve bu ritim, beyin tarafından programlanır.¹² Sirkadiyen ritim, fizyolojik sistemle birlikte bağırsak mikrobiyomunu da etkiler.¹³ İnsanlardaki döngüsel yeme aktiviteleri ve sirkadiyen ritimlerin etkileri nedeniyle bakteri türleri gün boyunca değişir.¹³ Eğer sirkadiyen ritim, akut veya kronik olarak bozulursa, hastalık ve patolojiler gelişebilir.¹² Üstelik bağırsak mikrobiyotası da aynı konak organizma gibi hem yapısında hem de fonksiyonel aktivitesinde sirkadiyen ritimler sergilemektedir.¹⁴ Bilim insanları beyin-mikrobiyom arasındaki bağlantıları çözmeye başladıkça, bağırsak florası ile insomnia gibi uyku hastalıkları arasındaki ilişkiyi de anlamaya çalışmaktadırlar. Örneğin; kronik insomnia hastalarında kardiyometabolik hastalık riskinde bağırsak mikrobiyotasının rolü belirsiz olmakla birlikte, Ruminococcaceae UCG-002 ve Ruminococcaceae UCG-003 üyeleri, kronik insomnia ve kardiyometabolik sağlık arasında pozitif ilişkiye aracılık eden ana cinslerdir.¹⁵

Bağırsak mikrobiyotası, gastrointestinal sistemde yaşayan trilyonlarca mikroorganizmadan oluşan karmaşık bir topluluktur. Sindirimi iyileştirmek, bağırsak epitelini beslemek ve patojenlerin gelişimini baskılamak gibi önemli biyolojik etkileri vardır. Mikrobiyota ile ilgili artan bilimsel çalışmalar, onların biyolojik çeşitliliğini, konak ve diğer organizmalarla olan karmaşık etkileşimini ve sağlığa olan katkılarını anlamamıza yardımcı olmaktadır. Çünkü bağırsak mikrobiyotası-konak ilişkisi sadece kommensal değil aynı zaman da simbiyotik ve parazitlik olarak da gelişir. Yaş, beslenme, yaşam tarzı, cinsiyet, hormonal değişiklikler ve genetik gibi çok sayıda faktör, mikroorganizmaların insan vücudunda deri, mukoza, bağırsak, solunum veya ürogenital sistemde kolonizasyonunu etkiler. Bağırsak mikrobiyotasında sadece yararlı mikroorganizmalar bulunmaz aynı zamanda patojen ve fırsatçı mikroorganizmalar da vardır. Bu yapıyı oluşturan mikroorganizmalar ve onların metabolik ürünleri, insan vücudundaki hemen hemen her sistem ile çok yönlü iletişime girerek beyin fonksiyonunu etkiler. Bağırsak mikrobiyotası ve biyomoleküllerdeki değişiklikler, çeşitli nöropsikiyatrik durumlara yol açabilir. Örneğin amonyak, öncelikle bağırsakta üretilen ve karaciğerde detoksifiye edilen nörotoksik bir maddedir ve amonyak seviyesindeki toksik artışlar, potansiyel olarak yaşamı tehdit eder.¹⁶ Amonyak üretme yeteneği olan Streptococus intermedius ve Staphylococcus aureus, beyin apselerinde yaygın olarak bulunan patojen bakterilerdir.¹⁷ Benzer şekilde, triptofan ve fenilalanin katabolizmasından kaynaklanan fenol ve indol türevleri olan bakteriyel orijinli metabolitler (p-kresol sülfat, indoksil sülfat ve N-fenilasetilglutamin) bağırsak-beyin iletişimine aracılık edebilen ve multiple sklerozda (MS) nörotoksisiteye neden olabilen metabolitlerdir.¹⁸ Patojen bakteriler tarafından üretilen bazı toksinler (clostridial nörotoksinler) de, nörolojik etkilere yol açabilir veya enterotoksinler, afferent nöronları uyararak veya enterokromaffin hücrelerden nörotransmitter salınımını indükleyerek enterik sinir sistemi ile etkileşime girer, ishal ya da bağırsak iltihabına neden olur. Bazı toksinler ise kan-beyin bariyerini geçebilir ve doğrudan nöronlara etki edebilir.¹⁹

Bağırsak mikrobiyotasının kompozisyonu, yapısı, mikrobiyal metabolizma ve sağlık, birbiriyle sıkı ilişki halindedir. Örneğin; Avrupalı ​​ve Afrika-Burkina Faso’daki çocukların dışkı mikrobiyotaları karşılaştırılmış; vejetaryen beslenme tipi (az yağlı, düşük hayvansal protein, bol nişasta, bitki polisakkaritleri ve lif) ile beslenen Afrikalı çocuklarla Batı diyetiyle (hayvansal protein, şeker, nişasta ve bol yağ, az lif) beslenen çocuklar arasında bağırsak mikrobiyotasında önemli farklılıklar olduğu bulunmuştur. Afrikalı çocuklarda Enterobacteriaceae (Shigella ve Escherichia) üyelerinin önemli ölçüde az olduğu ve bağırsak mikrobiyotasının, polisakkarit bakımından zengin diyetle birlikte evrimleştiği, liflerden enerji alımını en üst düzeye çıkardığı ve bu beslenme tipinin Afrikalı çocukları iltihaplardan ve enfeksiyöz olmayan kolon hastalıklarından koruduğu rapor edilmiştir.²⁰ Batı tarzı diyetler, bağırsak mikrobiyom yapısını derinden etkiler ve konak bağışıklığı üzerinde olumsuz etki yapar.²¹ Örneğin, doymuş yağ oranı yüksek bir diyet ile beslenme sonrası, ikincil bir safra asidi olan taurokolik asit düzeyi artmış ve bu da patobiont Bilophila wadsworthia’nın yayılmasını teşvik etmiştir. Patobiont B. wadsworthia, Th1 tipi bağışıklık tepkisine yol açmıştır, bunun karşılığında da IL-10/-farelerde kolite duyarlılık artmıştır.²²

İnsomnia hastalığı mı mikrobiyotayı bozuyor, bozulan mikrobiyota mı hastalığa yol açıyor; bilim insanlarının üzerinde durduğu önemli konulardandır. Derlemedeki ana amaç, insomnia-mikrobiyota arasındaki ilişkiyi mevcut literatür bilgilerine göre okuyuculara sunmaktır. Ayrıca insomnia tedavisinde alternatif ve tamamlayıcı yöntemler olarak değerlendirilen akupunktur, probiyotik, prebiyotik ve sinbiyotik kullanımı hakkında da bilgiler verilmiştir.

Mikrobiyota-Bağırsak-Beyin Etkileşimi

Bağırsaktaki mikrobiyota, bağırsak-beyin ekseninde immünoregülatör yol, nöroendokrin yol ve vagus sinir yolu ile beyin fonksiyonunu etkiler ve bu etkileşimlerin tümü iki yönlüdür.^23-27 İmmünoregülatör yolda, bağırsaktaki mikroorganizmalar sitokinler, sitokinetik reaksiyon faktörü, prostaglandin E2 düzeylerini etkileyecek şekilde immün hücrelerle etkileşime girer.²⁸ Nöroendokrin yolda, bağırsak mikrobiyomu, triptofan ve serotonin gibi nörotransmitterlerin salgılanmasını düzenleyerek hipotalamik-hipofiz adrenal eksenini ve merkezi sinir sistemini etkileyebilir.²⁹ Vagus sinir yolunda ise mikrobiyota-enterik sinir sistemi-vagus-beyin arasında iki yönlü bilgi akışı, sinaptik bağlantılarla gerçekleşir.³⁰ Örneğin, bağırsak mikrobiyotası tarafından triptofandan üretilen indol, nörogenezi ve beyin fonksiyonunu etkiler.³¹ Benzer şekilde komensal flora tarafından üretilen triptofan metabolitleri, büyüme faktörü alfa ve vasküler endotelyal büyüme faktörü B üretimini düzenleyerek merkezi sinir sistemi iltihaplanmasını ve nörodejenerasyonu sınırlar.³² Bağırsak mikrobiyotasında bulunan Actinobacteria, Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria ve Fusobacteria üyelerindeki zengin triptofan metabolizma izyolunun varlığı, triptofanın bağırsakta bakteriler tarafından metabolize potansiyelinin yüksek olduğunu düşündürmektedir.³³ Lactococcus, Lactobacillus, Streptococcus, Escherichia coli ve Klebsiella’ya ait birçok tür, triptofan sentetazı eksprese ederek serotonin üretebilmekte³⁴ ki serotonin, nöral aktivitelerde ve sosyal davranışlarda önemli rolleri olan bir nörotransmitterdir.³⁵

Hem bağırsak hem de periferik sağlığı etkileyen vitaminler, kısa zincirli yağ asitleri, bakteriyosinler vb. metabolitler, bağırsak-beyin ekseni boyunca merkezi ve enterik sinir sisteminde işlevseldir. Beyin-bağırsak mikrobiyotasının endokrin, immün ve metabolik yollarla merkezi-enterik sinir sistemi boyunca çift yönlü olan iletişimi, merkezi sinir sistemi fizyolojisini ve nöro-kimyayı ve buna bağlı olarak da davranış, ruh hali, anksiyete ve depresyonu etkileyebilir.^23,36,37 Bağırsak mikrobiyotası, bağırsak epitelinin bütünlüğünün sağlanmasında ve hangi moleküllerin kana geçeceğinin belirlenmesinde de önemlidir.³⁸

Uyku ve Sağlık

İnsomnia gibi uyku hastalıkları, epilepsi, MS, parkinson ve alzheimer gibi nörolojik bozukluklar ile bağırsak mikrobiyotası arasındaki ilişki, günümüzde araştırılan önemli konulardandır.^15,39-42 Kaliteli ve yeterli uyku, kişinin beden ve ruh sağlığını koruması için önemlidir. Çünkü uyku, optimal konak savunma işlevi için gereklidir ve uyku-sağlık arasındaki ilişkide bağışıklık sistemimiz anahtar role sahiptir. Yoğun iş hayatının verdiği stres, baskı ve kaygı ile birlikte gelişen insomnia, insanlarda bağışıklığın zayıflamasına neden olabilir ve sonuç olarak bilişsel bozulmalara, depresyona ve kardiyovasküler hastalık riskine yol açabilir.^42-44 Merkezi sinir sistemindeki birincil inhibitör nörotransmiterlerden biri olan gama-aminobütirik asit (GABA), kronik insomnianın etiyolojisinde önemli rol oynar.^45,46 Bilindiği üzere GABA, nöral aktiviteyi azaltmak, kalp atış hızını düzenlemek, hafızayı güçlendirmek ve hormon salgısını düzenlemek gibi fizyolojik rolleri olan çok işlevli inhibitör bir nörotransmitterdir ve beyinde, GABA reseptörünün düzenlenmesinin oksidatif stres kaynaklı hasara karşı önleyici etkileri vardır.⁴⁷ GABA, hem uykuyu kolaylaştırmakta hem de nörepinefrin gibi moleküllerin uyarılmasını da kolaylaştırmaktadır. Yani GABA, uyanıklıkla ilişkili nörotransmitter aktivitesini önemli ölçüde inhibe ederek, uykunun düzenlenmesine katkı sağlar ve bu nedenle GABA’yı teşvik eden farmakolojik ajanlar, yaygın olarak uyku indükleyici olarak kabul edilir.⁴⁶

Bağırsak Mikrobiyotası ve Gama-Aminobütirik Asit İlişkisi

GABA, serotonin, dopamin ve norepinefrin gibi birçok nörotransmitter, bakteriler tarafından üretilebilir ve bu sinyal moleküller, bağırsak mikrobiyal bileşiminin davranışı da etkiler.^48,49 GABA üretiminde Escherichia coli ve Listeria monocytogenes gibi patojen bakteriler model organizma iken son yıllarda Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp., Lactococcus lactis ve Streptococcus thermophilus gibi laktik asit bakterilerinin de GABA üretebildiği rapor edilmiştir.^50-53 Çeşitli fermente ürünlerden izole edilen Lactobacillus brevis 877G,⁵⁴ Lactobacillus buchneri,⁵⁵ Lactobacillus fermentum YS2,⁵⁶ Lactobacillus helveticus,⁵⁷ Lactobacillus plantarum K154,⁵⁸ Streptococcus salivarius subsp. thermophilus Y2,⁵⁹ Pediococcus acidilactici DS15,⁶⁰ GABA üretebilen laktik asit bakterileridir. Bağırsak mikrobiyotasının önemli grubunu oluşturan bu bakterilerin çeşitli hastalıkların olumsuz etkilerini azaltabileceğine dair bilimsel raporlar da mevcuttur. Örneğin, probiyotik bir tür olan Lactobacillus rhamnosus JB-1 ile beslenen farelerde, stres ve kaygıyla ilişkili davranışların azaldığı gösterilmiştir.⁶¹ Benzer şekilde, Bacteroides cinsinin baskın olduğu mikrobiyomdaki GABA üretimi ile majör depresif bozukluğun ortaya çıkması arasında ters orantı rapor edilmiştir.⁶² GABA’nın ağrı inhibisyonunda önemli rolleri de vardır.⁶³ Nitekim Pokusaeva ve ark.,⁵² ağrı modeli oluşturulan farelerde Bifidobacterium dentium ile beslenme sonrasında, iyileşme bildirmiştir. Lactobacillus acidophilus NCFM ve Lactobacillus paracasei NCC2461 türlerinin kemirgenlerde ağrı algısını modüle ettiği de doğrulanmış ve Lactobacillus paracasei NCC2461 verilen farelerde aşırı duyarlılıkta azalma kaydedilmiştir.^64-66

Bağırsak Mikrobiyotası ve İnsomnia İlişkisi

Bağırsak mikrobiyotasını oluşturan üyeler yoğun olarak Firmicutes, Bacteroidetes ve Actinobacteria filumuna aittir; ancak bunlardan Firmicutes, tür çeşitliliği ve dağılımı açısından gastrointestinal kanaldaki en yaygın olanıdır.⁶⁷ Mikrobiyota, Bacteroides spp.’de kademeli bir artışla, beş yaşından sonra Lactobacillus spp.’de bir düşüş ve geç ergenlikte Bifidobacterium spp’de bir düşüş ile yetişkinliğe kadar gelişmeye devam eder; aşırı yaşlılıkta ise genel olarak Bacteroides’te azalma, Enterococcus ve Escherichia coli’de artış gözlenir.⁶⁸ Mikrobiyotanın bileşimindeki tür çeşitliliği, türlerin dağılımı ve bunların sekonder metabolitlerindeki dinamik denge, sağlık göstergesidir. Akut ve kronik stres koşullarında, bağırsak mukoza geçirgenliğinde ve bakteriyel translokasyonda artışla birlikte bağırsak mikroorganizmalarının miktarı ve dağılımı değişir.^61,69,70 Örneğin, azalan uyku süresine bağlı olarak bağırsak mikroorganizmalarında gerçekleşen değişiklikler, epitel hücre zarında geçirgenliğin artmasına, mikrobiyotanın hassas dengesinin bozulmasına ve konağın hastalığa karşı duyarlılığının artmasına yol açar. Çünkü bu mikrobiyal metabolizma, enterik ve merkezi sinir sistemini etkileyen serotonin, dopamin, GABA, kısa zincirli yağ asitleri ve melatonin gibi çeşitli nörotransmiterler, sitokinler ve metabolitler üretir.⁷¹ Örneğin, kolondaki serotonin biyosentezi, bağırsak epitelindeki enterokromaffin hücrelerini etkileyen mikroorganizmalar tarafından da düzenlenebilir ve serotonin “rapid eye movement (REM)” uykusu için gereklidir.^72,73 İnsomniaya yol açan mekanizmalar belirsiz olmakla birlikte, son zamanlarda insomnia-mikrobiyom etkileşimini anlamaya yönelik çalışmalar yapılmaktadır. Örneğin, vardiyalı çalışanlarda kısa uyku süreleri fizyolojik ve psikolojik stres tepkisi yaratmakta ve bu stres, bağırsak mikrobiyotasının sağlıklı işleyişini bozmaktadır. Uyku ve biyolojik saatteki bu bozulmaların, bağırsak mikrobiyotasını değiştirdiği ve vardiyalı çalışmayla ilişkili olarak enflamatuar yanıta ve metabolik hastalığa katkıda bulunduğu varsayılmaktadır. Yetersiz uyku, sirkadiyen ritim ve bağırsak mikrobiyotası arasındaki ilişkinin araştırılmaya değer bir konu olduğu ifade edilmektedir.⁷⁴ Bağırsak mikrobiyotasının da sirkadiyen ritim sergilediğini ifade eden Thaiss ve ark.,¹⁴ dört gün boyunca her dört saatte bir dışkı örneklerini analiz etmişler ve taksonomik çeşitlilikte dalgalanmalar olduğunu göstermişlerdir. Örneğin; 24 saatlik bir döngüde ritmik olarak salınan bakteri cinsleri, mikrobiyotanın yaklaşık %60’ını oluşturan Clostridiales, Lactobacillales ve Bacteroidales’tir. Güçlü sirkadiyen dalgalanmalara Lactobacillus reuteri ve Dehalobacterium spp. üyelerinde de rastlanmıştır.¹⁴ Depresyon ve insomnia, sirkadiyen ritim ile yakından ilişkilidir. Örneğin, depresif hastalar genellikle gece daha hafif semptomlar ve sabah daha şiddetli semptomlar yaşarlar. Vardiyalı çalışanlar arasında depresif belirtilerin insidansı, normal çalışanlardan daha yüksektir.⁷⁵ Aşırı miktarda salınan enflamatuvar sitokinler, enflamasyona yol açabilir ve vücut bunu stres sinyali olarak algılayabilir. İmmün düzenleyici yoldan beyne giden bu sinyal, beyin tarafından potansiyel bir tehlike olarak yorumlanabilir; sonuç olarak vücudu hem uyanık hem de potansiyel tehdide hazır tutmak için birincil sirkadiyen ritim kontrolünde değişikliğe yol açabilir.⁷⁶

Kronik uyku parçalanmasına maruz bırakılan farelerin dışkı mikrobiyotasının taksonomik profillerinde Lachnospiraceae ve Ruminococcaceae’de tercihli büyüme ve Lactobacillaceae sayısında azalma görülmüştür. Mikrobiyotadaki bu değişiklikler, beyaz yağ dokusu iltihabına ve kolon epitel bariyerinin bozulmasına bağlı olarak insülin duyarlılığına yol açmıştır.⁷⁷ Diğer taraftan laktik asit bakterilerin bağırsak mikrobiyotasının bolluğunu ve yapısını düzenlediği, antidiyabetik ve antiobezite etkisi ile enflamasyonu ve oksidasyonu iyileştirdiği de bilinir.⁷⁸ Lactobacillus rhamnosus GG ve Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus LB3, Lactobacillus gasseri BNR17 türlerinin anti-diyabetik⁷⁹ ve Lactobacillus gasseri CP2305 suşunun parapsikobiyotik etkisi⁸⁰ uyku hastalıklarıyla ilişkili metabolik bozuklukların tedavisinde/iyileştirilmesinde alternatif bir ajan olarak kullanılabilir. Örneğin, Lactobacillus plantarum LMT1-48, farelerde toplam kolesterolde, karın yağ hacminde ve vücut ağırlığında düşüşe yol açarak antiobezite işlevi göstermiştir.⁷⁸ Ek olarak Bifidobacterium adolesanis, B. bifidum veya Lactobacillus rhamnosus’un farelere oral olarak verildiğinde açlık ve tokluk kan şekeri düzeylerini azalttığı, glikoz toleransını arttırdığı ve pankreas hasarını önlediği bildirilmiş; bakterilerin enflamasyonu önleme yeteneklerinin antidiyabet etkisinden kaynaklandığı ifade edilmiştir.⁸¹

Bağırsak mikrobiyotası, uyku hastalıklarının tanısında yardımcı bir ölçüt olabilir.⁸² Nitekim sağlıklı ve uyku problemi yaşayan kişilerdeki bağırsak mikrobiyotasının bileşimi, çeşitliliği ve metabolik işlevinin önemli ölçüde değiştiği bildirilen bir çalışmada, uyku sorunu olan hastaları sağlıklı bireylerden ayıran taksonların Bacteroides ve Clostridiales olduğu bildirilmiştir.⁸² Bacteroides ve Clostridiales bakterileri genel uykusuzluk hastalarına, Lachnospira ve Bacteroides üyeleri akut uykusuzluğa (semptomları 1 hafta ile üç ay arasında süren hastalar), Faecalibacterium ve Blautia ise kronik uykusuzluk hastalarına özgüdür.⁸³ Ayrıca uyku hastalığı ile negatif ilişkide olduğu ifade edilen Lachnospiraceae üyelerinin bağırsak mikrobiyotasındaki nispi artışının yaşlanmayla alakalı olduğuna da dikkat çekilmiştir.^84,85 Başka bir klinik çalışmada ise sağlıklı grupta Firmicutes ve Proteobacteria zenginken, uyku hastalığı olan grupta Bacteroidetes baskın taksondur.⁸⁶ Zhou ve ark.’na⁸⁷ göre de uyku sorunu olan hastalarda Prevotellaceae belirgin bir artış gösterirken, Bacteroidaceae ve Ruminococcaceae aynı oranda azalmıştır. Bu imza bakterilerinin miktarları, hastaların uyku kalitesinin yanı sıra enflamasyon seviyesi için bir belirteç olan interlökin 1 betanın plazma seviyeleriyle de ilişkilidir⁸³ ve enflamatuvar sitokinlerin aşırı üretimine neden olduğu bilinen bazı bakterilerin artan miktarı nedeniyle oluşan yüksek düzeyde enflamasyon da insomnianın karakteristiğidir.⁷⁶

İnsomnia hastaların bağırsak mikrobiyomu, sağlıklı kontrollere kıyasla daha düşük mikrobiyal zenginlik ve çeşitlilik içermektedir. Özellikle anaeroblar ve kısa zincirli yağ asidi üreten bakterilerde azalma ve potansiyel patobiyontlarda genişleme mevcuttur.⁸³ Örneğin, kısa zincirli yağ asidi olan bütirat, kolon epitel hücreleri için tercih edilen bir enerji kaynağıdır ve kolon sağlığının korunmasında önemli bir rol oynadığı düşünülür.⁸⁸ Çünkü kısa zincirli yağ asitleri bağırsak pH’ını düşürerek patojenlerin istilasını ve kolonizasyonunu önleyebilir. Aslında bütiratın kolon sağlığına olumlu etkisi ve anti-ülseratif kolit tedavisinde kullanılabileceği yıllar önce rapor edilmiştir.⁸⁹ İnsan bağırsak mikrobiyotasında bütirat üreten Eubacterium rectale, Eubacterium ramulus ve Roseburia cecicola ve Roseburia intestinalis baskın türlerdir.^88,90 Bununla birlikte insanlardan alınan dışkı örneklerinden tanımlanan enterotip çeşitlenmesi, karbonhidrat (Prevotella), protein ve hayvansal yağ (Bacteroides) gibi uzun süreli diyet tipleriyle de ilişkilendirilmiştir.⁹¹ Bağırsak mikroorganizmaları tarafından sentezlenen kısa zicirli yağ asiti olan asetatın, parasempatik sinir sistemini ve ghrelin (açlık hormonu) salgılanmasını uyararak gıda alımını artırabileceği gösterilmiştir.⁹² Ghrelin ve leptin hormonlarının hem iştah hem de uyku süreçlerini nasıl koordine ettiğine dair mekanizmalar belirsizdir, fakat insomnia hastalarında azalan ghrelin seviyesi ile birlikte değişen endokrin dengesi, insomnia hastalarındaki kilo artışının enerji dengesindeki düzensizlikle ilişkili olduğu varsayılır.⁹³ Nogal ve ark.’a⁹⁴ göre, bağırsak mikrobiyota bileşimi ve çeşitliliği, dolaşımdaki asetat seviyesini etkileyebilir; asetat visseral yağı azaltarak belirli kardiyo-metabolik hastalık risklerini düşürebilir. Dışkı örneklerinde tanımlanan Coprococcus, Barnesiella, Ruminococcus ve Ruminococcaceae NK4A21 bakterileri asetat ile pozitif bir ilişkideyken, Lachnoclostridium ve Bacteroides ile asetat arasında negatif ilişki bulunmuştur. Coprococcus’un B vitaminleri ve kısa zincirli yağ asitlerini üreterek konak sağlığında önemli bir rol üstlendiği, Lachnoclostridium üyelerinin ise dolaşımdaki asetat seviyesini olumsuz yönde etkileyerek zararlı lipid bileşiklerinin biyosentezinde yer alabileceği ifade edilmiştir.⁹⁴

İnsomnia Tedavisi

Genel olarak insomnia gibi uyku hastalıklarının tedavisinde psikolojik, medikal ve farmakolojik terapi yöntemleri, antideprasan ve antihistaminik gibi ilaç kullanımı dikkati çekmektedir. Kronik insomnia hastalarının birçoğunda bu tedavilerle tam bir iyileşme sağlanamadığı da bilinir.^95-97 İnsomniada akupunktur tedavisi de sıklıkla uygulanmaktadır. Son zamanlarda, probiyotik, prebiyotik ve sinbiyotik ürünlerin de insomnia gibi nöropsikiyatrik bozuklukların tedavisinde yararlı olabileceği ifade edilmektedir.

Probiyotik, Prebiyotik ve Sinbiyotik

Probiyotikler, bağırsak florasının bileşimi ve yapısı üzerinde düzenleyici etkiye sahip aktif mikroorganizmalardır.⁹⁸ Probiyotiklerin kanıtlanmış biyolojik özellikleri, onların insomnia hastalarında kullanımını da gündeme getirmiştir. Çünkü bağırsak mikrobiyotası, bağışıklık sisteminde uykuyu destekleyen sitokinlerin sentezini teşvik ederek uykuyu düzenleyebilir.⁹⁹ Nitekim, bir simülasyon modelinde Lactobacillus, Bifidobacteria ve patojen bakteri seviyeleri değiştirilerek insomnia ve uyku yoksunluğunda bakteri ve hormon (kortizol, serotonin ve melatonin) ilişkisi incelenmiştir. Simülasyon grafiğine göre, kortizol düzenleyici Lactobacillus veya serotonin düzenleyici Bifidobacterium gibi probiyotiklerin olmadığı gastrointestinal sistemde Clostridium perfringens, Staphylococcus veya Escherichia coli gibi patojenler ön plana çıkmış ve “disbiyoz” hastalığı gelişmiştir.¹⁰⁰ Diğer taraftan Bifidobacterium breve CECT7263 ve Lactobacillus fermentum CECT5716 probiyotiklerle beslenen Wistar Kyoto ratlarda disbiyoz gelişimi önlenmiştir.¹⁰¹ Ayrıca, Lactobacillus ve Bifidobacterium gibi bakteriler, GABA üretme yeteneğine sahiptir ki GABA’nın bağırsaktaki probiyotikleri teşvik ederek uykuyu iyileştirebileceği de düşünülür.¹⁰² Nitekim probiyotik Lactobacillus suşları (Lactobacillus helveticus 100ash, L. helveticus NK-1, L. casei K3III24 ve L. delbrueckii subsp. bulgaricus), GABA dışında serotonin ve DOPA (bağırsak-kan ve kan-beyin bariyerini geçer ve dopamin ve norepinefrine dönüşür) gibi önemli nöromediyatörleri de sentezler.¹⁰³ Örneğin, Lactobacillus plantarum MTCC1325, farelerde dopamin ve serotonin seviyesini artırmış ve Lactobacillus fermentum PS150 içeren bir oral diyet takviyesiyle de farelerde kafein kaynaklı uyku bozukluğu semptomları iyileştirilmiştir.^104,105 Kronik primer insomnia olan hastalarda yapılan bir pilot çalışmada, L. plantarum PS128 tüketiminin plasebo grubuna kıyasla NREM3 uykusunda uyanmayı azaltılabileceği gösterilmiştir.¹⁰⁶ Ayrıca, “psikobiyotik” olarak tanımlanan bazı probiyotikler, psikiyatrik veya nörolojik hastalıkları olan kişilerde mikrobiyom-bağırsak-beyin eksenini modüle ederek uykusuzluğun tedavisinde ümit vadetmektedir.¹⁰⁵ Lactobacillus reuteri NK33 ve Bifidobacterium adolesan NK98 suşlarından hazırlanan probiyotik NVP-1704 karışımı kullanan kişilerde stres, depresyon, kaygı ve uyku bozuklukları incelenmiş, NVP-1704 alanların serumlarında interlökin-6 seviyesinde azalma ve uyku kalitesinde iyileşme tespit edilmiştir. Ayrıca NVP-1704 kullanımı bağırsak mikrobiyota bileşiminde Bifidobacteriaceae ve Lactobacillacea üyelerini arttırırken Enterobacteriaceae üyelerinde azalmaya sebep olmuştur. Probiyotik NVP-1704’ün ruh sağlığı ve uyku için faydalı olabileceği ifade edilmiştir.¹⁰⁷ Bağırsak mikrobiyotası ve metabolizmasındaki değişikliklerin, öğrencilerde kaygı, depresyon ve insomniaya neden olan sınav stresiyle ilişkilendirildiği bir çalışmada araştırmacılar, öğrencilere üç hafta boyunca günde iki kez psikobiyotik Lactobacillus plantarum JYLP-326 vermiş ve öğrencilerin bağırsak mikrobiyotası ile dışkı metabolizmasını incelemişlerdir. Sınav kaygılı öğrencilerde strese bağlı anksiyete, depresyon ve insomnia hastalıklarının alevlenmesiyle birlikte bağırsak mikrobiyotasında Bacteroides, Faecalibacterium ve Roseburia cinslerinin belirgin derecede arttığı, Prevotella ve Bifidobacterium cinslerinin ise azaldığı tespit edilmiştir. Bozulmuş bağırsak mikrobiyotasının L. plantarum JYLP-326 ile tedavi sonrasında kısmen düzeltilebildiği ifade edilmiştir. Anket sonuçlarına göre L. plantarum JYLP-326 kullanımı, sınav kaygılı öğrencilerde anksiyete, depresyon ve insomnia semptomlarını da hafifletmiştir. Bu etkinin altında yatan potansiyel mekanizmanın, bağırsak mikrobiyotası ve dışkı metabolitlerinin düzenlenmesi ile ilgili olabileceği ileri sürülmüştür. Çünkü sınav kaygısı taşıyan öğrencilerde yüksek etil sülfat ve düşük sikloheksilamin gibi düzensiz dışkı metabolomikleri tespit edilmiş; değişen mikrobiyota ve dışkı metabolitleri ile kaygı arasında önemli ölçüde ilişki olduğu ileri sürülmüştür.¹⁰⁸ Psikobiyotik Lactobacillus plantarum PS128^TM, yüksek stresli bilgi teknolojisi çalışanlarına sekiz hafta boyunca verilmiş, sekizinci haftada stres ve insomnia semptomlarında azalma tespit edilmiştir. Çalışanlarda insomnia şiddetindeki azalma ve tükürük kortizol seviyesindeki düşüş, probiyotik kullanımının uyku iyileştirmeleri arasındaki olası ilişkiyi doğrular niteliktedir.¹⁰⁹ Huysuz bağırsak sendromu olan bireylerde, Bifidobacterium longum, B. infantis and B. breve, Lactobacillus acidophilus, L. casei, L. delbrueckii ssp. bulgaricus and L. plantarum, ve Streptococcus salivarius ssp. thermophilus bakterilerinden hazırlanan 6 haftalık probiyotik takviyesi, erkeklerde tükürük melatonin (uyku/uyanıklık döngülerini düzenlemede önemli bir hormondur) düzeyini önemli ölçüde artırmıştır.¹¹⁰

Fruktooligosakkarit, ksilooligosakkarit, galaktooligosakkarit, inülin ve fruktan gibi prebiyotikler, yararlı bağırsak bakterilerini uyararak ve bağışıklık tepkisini düzenleyerek de uykusuzluğu iyileştirme yeteneğine sahip olabilirler.¹¹¹ Üstelik probiyotik ve prebiyotik karışımından hazırlanan diyet takviyeleri olan sinbiyotiklerle yapılan klinik çalışmalar, onların immünomodülatör özelliklerini kanıtlar niteliktedir. Örneğin, oligofruktozla zenginleştirilmiş inülin + Lactobacillus rhamnosus GG ve Bifidobacterium lactis Bb12 ile hazırlanan kokteyli tüketenlerde, mononükleer hücrelerden interlökin-2 salgılanması engellenirken interferon gama üretimi artmıştır. Kişilerin dışkı florasında Bifidobacterium ve Lactobacillus türlerinde artış ve Clostridium perfringens türünde azalma görülmüş ve sinbiyotik tüketiminin kolon kanser riskini azaltacağı ifade edilmiştir.¹¹²

Akupunktur

Geleneksel Çin tıbbında insomnia semptomlarını hafifletmek amacıyla yaygın olarak kullanılan akupunktur uygulaması, geleneksel tıbbın moleküler mekanizmasının belirsizliğinden dolayı hem tekrarlanabilirlik hem de popülerleşme konusunda birçok engelle karşılaşmaktadır.¹¹³ Bununla birlikte insomnia için tamamlayıcı ve alternatif medikal tedavilerden biri olarak etkili bir yöntem olduğu bazı sistematik derlemelerde ifade edilmiştir.^114-116 Örneğin, p-klorofenilalaninin neden olduğu uykusuzluğun akupunktur ile tedavi edildiği farelerde, Clostridium XlVb, Lachnospiracea incertae sedis, Anaerovorax, Oscillibacter, Pseudoflavonifractor ve Acetatifactor üyelerinde bir azalma, Lactobacillus sayısında ise önemli ölçüde artış olmuştur.⁷⁵

Sonuç

Hem vücut sağlığı için dengeli bir bağırsak mikrobiyotası hem de fiziksel ve zihinsel sağlık için iyi bir uyku gereklidir. Dolayısıyla insomnia-mikrobiyota arasında güçlü bir etkileşim vardır. Literatür bilgilerinden, insomnia hastalığı ve bozulan sirkadiyen ritmin, bağırsak mikrobiyotasını önemli ölçüde etkilediği anlaşılmaktadır. Diğer taraftan, bozulan bağırsak mikrobiyotasının, uyku bozukluklarına neden olup olmadığı belirsizdir. Özellikle, mikrobiyotadaki bireysel farklılıklar, mekanizmanın anlaşılmasını daha da zorlaştırmaktadır. İnsomnia ve diğer uyku hastalıklarının semptomlarını hafifletmek ya da hastalığı iyileştirmek için çoğunlukla farmakolojik ve davranışsal terapi yöntemleri kullanılmaktadır. Diğer taraftan, mevcut bilimsel çalışmalar, mikrobiyom sağlığının önemini de kanıtlar niteliktedir. Son zamanlarda, pozitif etkilerinden dolayı insomnia tedavisinde probiyotik, prebiyotik ve sinbiyotik ürünler de önerilmektedir. Ayrıca mikrobiyota üzerindeki olumlu etkilerinden dolayı akupunktur uygulamaları üzerinde de durulmaktadır. Bağırsak mikrobiyotası-insomnia arasındaki etkileşimin anlaşılmasına yönelik bilimsel çalışmalar arttıkça, mikrobiyom sağlığının korunması ve sürdürülmesinin neden önemli olduğu, daha da iyi anlaşılacaktır.