Derleme

Willis Ekbom Hastalığının Güncel Tedavisi

10.4274/jtsm.014

  • Selda Korkmaz
  • Murat Aksu

Gönderim Tarihi: 23.09.2014 Kabul Tarihi: 24.09.2014 J Turk Sleep Med 2014;1(3):62-65

Willis Ekbom Hastalığı (WEH), sık görülen uyku ile ilişkili hareket bozukluklarından biridir. Hastalık tedavisi zaman içinde değişiklik göstermiştir. L-dopa, tedavide ilk kullanılan ajandır, ancak ogmentasyon yan etkisi nedeniyle kullanımı sınırlıdır. Daha az ogmentasyona yol açtığı düşünülen dopamin agonisti ajanlar WEH tedavisinde ilk seçenektir. Bu ajanlardan günümüzde FDA onayı bulunanlar; ropirinol, pramipeksol ve rotigotin transdermal banttır. Gündüz aşırı uykululuk ve dürtü kontrol bozuklukları önemli yan etkileridir. Dopaminerjik etki gösteren ajanların yanı sıra gabapentin, gabapentin enakarbil ve pregabalin gibi α2δ bağlayıcı ajanlar da günümüzde giderek artan oranda WEH tedavisinde kullanılmaktadır. Bu ajanlardan sadece gabapentin enakarbil WEH tedavisi için FDA onayı almıştır. Olgu örneklerinin varlığına rağmen uzun dönem kontrollü çalışmalarda bu gruptaki ajanların ogmentasyona yol açtığı gösterilmemiştir. Sekonder formdaki WEH olgularında, eşlik eden medikal durumların tedavisi de WEH semptomlarında belirgin düzelmeye neden olmaktadır.

Anahtar Kelimeler: Willis Ekbom Hastaligi, L-dopa, dopamin agonisti, a2d baglayici ajanlar

Giriş

Huzursuz bacaklar sendromu, yeni adı ile Willis-Ekbom Hastalığı (WEH), bacakları hareket ettirme isteği doğuran rahatsız edici ve tarif edilmesi güç bir his ile şekillenen uyku ile ilişkili bir hareket bozukluğudur. Bu temel yakınmanın, istirahat ve günün ilerleyen saatlerinde ortaya çıkması ya da şiddetlenmesi hastalık için tipiktir. Hastalık tanısı, ICSD-3 tanı kriterlerine göre klinik olarak konulmaktadır (1).

WEH sıklığı, genel nüfusta %2-3 olarak bulunmuştur; ileri yaş ve kadın cinsiyette daha sık olduğu gözlenmiştir (2-4). Hastalık, primer ya da sekonder formda görülür. Primer olgular ailesel olanlardır. Sekonder olgularda hastalık semptomlarına neden olan demir eksikliği, üremi, gebelik gibi başka bir medikal durum vardır. Periyodik bacak hareketleri, olguların %80’inde tabloya eşlik eder (5). Gece boyu gözlenen bacak hareketleri sık uyku bölünmelerine yol açarak uyku kalitesinde ve dolaylı olarak yaşam kalitesinde bozulmaya neden olmaktadır (6). Son zamanlarda, uyku ve yaşam kalitesindeki bozulmaya ek olarak hastalığın kardiyovasküler komplikasyonlarının varlığı da önem kazanmaktadır (7-9).

Hastalık patofizyolojisi tam olarak bilinmemektedir. Hastaların dopaminerjik ajanlara iyi yanıt vermesi, bu durumun dopaminerjik bir yetersizlik mi olduğu sorusunu akla getirmiş, ancak beyinde dopaminerjik hücre kaybı saptanmamıştır. WEH hastalarında, substantia nigrada demir eksikliği saptanmış ancak bunun dopaminerjik mekanizmalarla ilişkisi de tam olarak ortaya konulamamıştır (10).


Tedavi

WEH tedavisi olguya göre değişkenlik göstermektedir. Hafif şiddette hastalık semptomları varlığında tedavi verilmeyebilir. Burada önemli olan, olgunun uyku kalitesindeki ve yaşam kalitesindeki bozulmanın şiddetidir. Bu nedenle, uygulanacak sıkı bir tedavi algoritması başarısızlıkla sonuçlanabilir (11). Bir diğer önemli nokta, tedavi kararı verilen olgularda hastalığın primer formda mı yoksa sekonder formda mı olduğudur.

Sekonder formdaki olgularda, saptanan ek medikal durumların düzeltilmesi yoluna gidilmelidir:

i) Demir eksikliği: Sekonder formdaki WEH olgularında en sık nedendir. WEH tanısı alan hastalarda öncelikli olarak depo demir seviyesine bakılmalıdır. Depo demir düzeyinin en önemli göstergesi serum ferritin seviyesidir. Düşük ferritin seviyesi hastalık şiddeti ile korele bulunmuştur (12). Ferritin düzeyi düşük saptanan olgularda oral ya da parenteral demir tedavisi, hastalık semptomlarında büyük oranda düzelmeye neden olur (13). Oral tedavi, günde 2 kez 50-60 mg elemanter demir şeklinde uygulanır. Beraberinde C vitamini verilmesi, demir emilimini artırıcı etki gösterir. Oral demir tedavisinin en önemli ve kullanımını kısıtlayan yan etkileri, bulantı, karın ağrısı, konstipasyon gibi gastrointestinal sisteme ait yan etkilerdir. Çelişkili sonuçlara rağmen günümüzde parenteral demir tedavisi WEH olgularında önerilmektedir, özellikle oral tedaviye bağlı gastrointestinal yan etkilerin parenteral tedavide gözlenmemesi önemli bir avantajdır. WEH hastalarında parenteral tedavi uygulamasına ait tam bir algoritma oluşturulamamıştır. Hastaların serum ferritin seviyesi aralıklı olarak kontrol edilmelidir. Böylelikle hem etkin tedavi sağlanabilecek hem de aşırı demir yüklemesinden kaçınılmış olacaktır. Demir eksikliği ile ilişkili WEH olgularında bir diğer önemli nokta, bu olgulardaki demir kaybının nedenine ait ayrıntılı tetkik yapılması gerekliliğidir; nadir de olsa gastrointestinal malignite varlığı değerlendirmeler sonucu ortaya konabilir (14).

ii) Son dönem böbrek yetmezliği: WEH, böbrek yetmezliği olan olgularda genel nüfusa kıyasla çok daha sık gözlenir. Bu hastalardaki WEH nedeni tam olarak bilinmemektedir. Olguların çoğunda demir eksikliği gibi diğer bir WEH nedeni vardır (15). Bu nedenle bu olgulardaki WEH tedavisi çok yönlü olarak yapılmaktadır. Diğer yandan, diyaliz ve organ naklinin WEH semptomlarında iyileşmeye neden olduğu da gösterilmiştir (16).

iii) Medikal ajanlar: Trisiklik antidepresanlar, serotonin/norepinefrin geri alım inhibitörleri, dopamin antagonistleri, antihistaminikler, lityum, zonisamid ve sodyum oksibat gibi pek çok ajanın WEH oluşumuna ya da semptomlarda kötüleşmeye yol açtığı bilinmektedir (17). WEH tanısı olan hastalarda bu ajanların kullanımından özellikle kaçınılması önerilmektedir.

İkincil Bir Medikal Durumun Eşlik Etmediği Primer Formdaki Willis-Ekbom Olgularında Tedavi

1980 öncesinde WEH tedavi seçenekleri oldukça sınırlı iken, Prof. Dr. Şevket Akpınar hocamız, ilk kez L-dopa ve bromokriptinin hastalık semptomlarını iyileştirdiğini göstermiştir (18). O zamandan beri dopaminerjik ajanlar tedavide temel seçenek olmuştur. WEH tedavisinde kullanılan dopaminerjik ajanlar L-dopa ve dopamin reseptör agonistleridir.

L-Dopa

Kısa dönemde oldukça etkin olmakla birlikte uzun dönem kullanımda ‘rebound’ ve ogmentasyon şeklinde komplikasyonlara neden olmaktadır (19,20). Diğer dopaminerjik ajanlara kıyasla, özellikle ogmentasyon daha sık gözlendiğinden dolayı, kullanımı günümüzde oldukça sınırlıdır.

Dopamin Agonistleri

Ergo deriveleri: Bromokriptin, pergolid, kabergolin. WEH tedavisinde ilk kullanılan dopamin reseptör agonisti ajanlarıdır (18). Ancak kalp kapağı, retroperiton, plevral ve perikardiyal fibroza neden oldukları gösterildiğinden dolayı günümüzde kullanılmamaktadır.

Non-ergo deriveleri: FDA tarafından onaylanmış 3 ajan vardır. Bu gruptaki ajanların 5 HT2B reseptör afiniteleri ergo grubuna göre oldukça düşüktür ve bu nedenle fibrozis riski bulunmamaktadır.

Ropinirol: WEH tedavisinde FDA tarafından onaylanan ilk ajandır. Özellikle D3 reseptör üzerinden etki gösterir, daha az D2 ve çok az D1 reseptör afinitesi vardır. Kısa ya da uzun salınımlı formları mevcuttur. Karaciğerde metabolize edilerek renal yoldan atılır (21). Tedavide, 0,25 mg başlangıç dozu sonrasında 4 mg’ye kadar kademeli doz arttırımı yapılır. Uzun dönem kullanımda tedavi yanıtının kaybolması ya da düşük olmakla birlikte ogmentasyon riski vardır.

Pramipeksol: Belirgin D3 reseptör afinitesinin yanı sıra D2 ve D4 reseptör afinitesi vardır. Temel olarak böbreklerde metabolize olduğundan dolayı böbrek yetmezliği varlığında doz ayarı yapılmalıdır (21). Tedavi başlangıç dozu 0,125 mg olup, kademeli olarak 1000 mg’ye kadar arttırılır.

Rotigotin transdermal bant: Ön planda D2 agonist etkisi yanı sıra D1 ve D3, 5-HT1a agonist ve β2 adrenerjik reseptör antagonist etkisi vardır. Temel olarak karaciğerden metabolize edilir ve çok şiddetli karaciğer yetmezliği olmadıkça doz ayarı gerektirmez (21). Günlük 1-3 mg olarak uygulanır.
Bu ajanlar farmakolojik olarak farklı özellikte olmalarına rağmen birbirlerine üstünlükleri gösterilmemiştir. Dopaminerjik etkili ajanların WEH tedavisinde kullanımını kısıtlayan en önemli durum yan etkilerdir. Ogmentasyon, dopaminerjik ajanların uzun dönem kullanımı ile ortaya çıkan önemli bir komplikasyondur. WEH tedavisine olumlu yanıt sonrasındaki tedavi sürecinde hastalık semptomlarının tedavi öncesinden daha şiddetli hale gelmesi şeklinde tanımlanır. Hastalık semptomları, tedavi öncesine göre 2-4 saat daha erken ortaya çıkar, istirahat sırasında semptomların ortaya çıkma latansında kısalma vardır ve önceye göre vücudun diğer üst bölgelerinde de WEH semptomları gözlenir. Bu klinik özelliklere göre ogmentasyon tanı kriterleri oluşturulmuştur (22). En sık olarak kısa etki süreli L-dopa tedavisi sırasında, yüksek dozlarda ve uzun süre tedavi alanlarda gözlenir (23). Bir çalışmada, WEH tedavisi için L-dopa kullanan hastalardaki ogmentasyon oranı %60 olarak bulunmuştur (23). Geçmişte, dopamin agonistlerinin çok daha az sıklıkta ogmentasyona neden olduğu öne sürülürken, son zamanlarda yapılan bir çalışmada bu oran %40 olarak bulunmuştur (24). Ogmentasyon gelişimi için tanımlanan bazı risk faktorleri: dopaminerjik tedavi süresi, şiddetli WEH semptomlarının varlığı, yüksek doz dopaminerjik ajan kullanımı, ileri yaş ve düşük serum ferritin seviyesidir (25,26). Bu nedenle, ogmentasyon tedavisindeki temel strateji, bu komplikasyonun gelişiminin önlenmesidir. Bunun için özellikle dopaminerjik ilaç dozlarının düşük seviyede tutulması ve demir depolarının değerlendirilmesi önemlidir.

Ogmentasyon dışında dopaminerjik ajanlarla ilişkili diğer yan etkiler; gündüz aşırı uykululuk ve dürtü kontrol bozukluklarıdır (27). Hastalar ve yakınları tedavi sürecinde bu komplikasyonlar açısından aralıklı olarak sorgulanmalıdır. İlaç doz azaltımı ya da kesilmesi, bu yan etkilerde düzelme sağlar.

Alfa-2-Delta Bağlayıcı Ajanlar

Gabapentin, gabapentin enakarbil ve pregabalin bu grup ajanlardır (28). Temel etkilerini voltaj bağımlı kalsiyum kanalının α2δ alt ünitesine bağlanarak gösterirler. Bu ajanlardan sadece gabapentin enakarbil WEH tedavisinde kullanılmak üzere FDA onayı almıştır. Gabapentin, GABA’nın yapısal bir analoğudur. WEH tedavisinde 300 mg başlangıç dozu ardından 1200 mg’ye kadar tek doz olarak uygulanır. Gabapentin enakarbil bir ön ilaçtır ve etkisini gabapentine dönüşerek gösterir. Bağırsaklardan emilimi gabapentine göre daha iyidir. Tedavide, 600 mg başlangıç dozu 1200 mg’ye kadar çıkarılır. Tek doz halinde semptom başlangıç zamanına göre verilir. Pregabalin, WEH tedavisinde etkinliği gösterilmiş olmasına rağmen FDA onayı alamamıştır. Pregabalin, diğer endikasyonlarının aksine bölünmüş doz olarak değil tek doz olarak uygulanır; 50 mg başlangıç dozu sonrasında 300 mg’ye dek çıkılır.

Gabapentin ve pregabalinin uzun dönem komplikasyonlarını, özellikle ogmentasyon varlığını değerlendirmek amaçlı yapılan uzun süreli çalışmalarda ogmentasyon bildirilmemesine rağmen, bu ajanlara bağlı ogmentasyon olgu örnekleri bildirilmiştir (29,30). α2δ bağlayıcı ajanlar renal yoldan atıldığından dolayı böbrek yetmezliği varlığında doz ayarı gerekmektedir (21).

Opiyat Bileşikleri

WEH için tedavi edici etkileri gösterilmiş olmasına rağmen (31,32), bağımlılık riski ve uyku apnesini kötüleştirici etkilerinin varlığı, bu grup ajanların kullanımını sınırlamaktadır (33). Dopaminerjik ajanlar ile tedavi yanıtı alınamayan WEH olgularında geçici süre ile tedavi seçeneği olarak düşünülebilir.
Klonazepam, karbamazepin, valproik asit ve klonidin de WEH tedavisinde etkili olduğu düşünülen diğer ajanlardır (28). Ancak bu ajanlarla tedaviye dair yeterli literatür verisi bulunmamaktadır.


1. American Academy of Sleep Medicine. International Classification of Sleep Disorders, 3rd Edition. Darien, II: American Academy of Sleep Medicine, 2014.
2. Allen RP, Bharmal M, Calloway M. Prevalence and disease burdenof primary restless legs syndrome: results of a general populationsurvey in the United States. Mov Disord 2011;26:114-20.
3. OhayonMM, O’Hara R, VitielloMV. Epidemiology of restless legssyndrome: a synthesis of the literature. Sleep Med Rev 2012;16:283-95.
4. Berger K, Luedemann J, Trenkwalder C, John U, Kessler C. Sexand the risk of restless legs syndrome in the general population.Arch Intern Med 2004;164:196-202.
5. Ferri R. The time structure of leg movement activity during sleep:the theory behind the practice. Sleep Med 2012;13:433-41.
6. Earley CJ, Silber MH. Restless legs syndrome: understanding itsconsequences and the need for better treatment. Sleep Med 2010;11:807-15.
7. Winkelman JW, Shahar E, Sharief I, Gottlieb DJ. Association ofrestless legs syndrome and cardiovascular disease in the Sleep HeartHealth Study. Neurology 2008;70:35-42.
8. Li Y, Walters AS, Chiuve SE, Rimm EB, Winkelman JW, Gao X.Prospective study of restless legs syndrome and coronary heartdisease among women. Circulation 2012;126:1689-94.
9. Winkelman JW, Redline S, Baldwin CM, Resnick HE, NewmanAB, Gottlieb DJ. Polysomnographic and health-related quality oflife correlates of restless legs syndrome in the Sleep Heart HealthStudy. Sleep 2009;32:772-8.
10. Allen RP, Barker PB, Wehrl F, Song HK, Earley CJ. MRI measurementof brain iron in patients with restless legs syndrome. Neurology 2001;56:263-5.
11. Godau J, Spinnler N, Wevers AK, Trenkwalder C, Berg D. Pooreffect of guideline based treatment of restless legs syndrome inclinical practice. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81:1390-5.
12. Sun ER, Chen CA, Ho G, Earley CJ, Allen RP. Iron and the restlesslegs syndrome. Sleep 1998;21:371-7.
13. Earley CJ. The importance of oral iron therapy in restless legssyndrome. Sleep Med 2009;10:945-6.
14. Brocklehurst J. Restless legs syndrome as a presenting symptom inmalignant disease. Age Ageing 2003;32:234.
15. Siddiqui S, Kavanagh D, Traynor J, MakM, Deighan C, Geddes C. Risk factors for restless legs syndrome in dialysis patients. NephronClin Pract 2005;101:155-60.
16. de Oliveira MM, Conti CF, Valbuza JS, de Carvalho LB, do Prado GF. The pharmacological treatment for uremic restless legs syndrome: evidence-based review. Mov Disord 2010;25:1335-42.
17. Hoque R, Chesson AL Jr. Pharmacologically induced/exacerbatedrestless legs syndrome, periodic limb movements of sleep, andREM behavior disorder/REM sleep without atonia: literature review,qualitative scoring, and comparative analysis. J Clin Sleep Med 2010;6:79-83.
18. Akpinar S. Treatment of restless legs syndrome with levodopa plusbenserazide. Arch Neurol 1982;39:739.
19. Becker PM, Jamieson AO, Brown WD. Dopaminergic agents inrestless legs syndrome and periodic limb movements of sleep:response and complications of extended treatment in 49 cases.Sleep 1993;16:713-6.
20. Allen RP, Earley CJ. Augmentation of the restless legs syndromewith carbidopa/levodopa. Sleep 1996;19:205-13.
21. de Biase S, Merlino G, Lorenzut S, Valente M, Gigli GL. ADMETconsiderations for restless leg syndrome drug treatments. Exp OpinDrug Metab Toxicol 2012;8:1247-61.
22. Garcia-Borreguero D, Allen RP, Kohnen R, Hogl B, Trenkwalder C, Oertel W, et al. Diagnostic standards for dopaminergic augmentationof restless legs syndrome: report from a World Association ofSleepMedicine-International Restless Legs Syndrome Study Groupconsensus conference at the Max Planck Institute. Sleep Med 2007;8:520-30.
23. Hogl B, Garcia-Borreguero D, Kohnen R, Ferini-Strambi L, Hadjigeorgiou G, Hornyak M, de Weerd A, Happe S, Stiasny-Kolster K, Gschliesser V, Egatz R, Frauscher B, Benes H, Trenkwalder C, Hening WA, Allen RP. Progressive development ofaugmentation during long-term treatment with levodopa in restlesslegs syndrome: results of a prospective multi-center study. J Neurol 2010;257:230-7.
24. Lipford MC, Silber MH. Long-term use of pramipexole in managementof restless legs syndrome. Sleep Med 2012;13:1280-5.
25. Allen RP, Ondo WG, Ball E, Calloway MO, Manjunath R, Higbie RL, Lee MR, Nisbet PA. Restless legs syndrome (RLS) augmentation associatedwith dopamine agonist and levodopa usage in a community sample. Sleep Med 2011;12:431-9.
26. Garcia-Borreguero D, Larrosa O, Williams AM, Albares J, Pascual M, Palacios JC, et al. Treatment of restless legs syndrome withpregabalin: a double-blind, placebo-controlled study. Neurology 2010;74:1897-904.
27. Voon V, Schoerling A, Wenzel S, Ekanayake V, Reiff J, Trenkwalder C, Sixel-Döring F. Frequency of impulse control behavioursassociated with dopaminergic therapy in restless legs syndrome.BMC Neurol 2011;11:117.
28. Garcia-Borreguero D, Ferini-Strambi L, Kohnen R, O’Keeffe S, Trenkwalder C, Högl B, Benes H, Jennum P, Partinen M, Fer D, Montagna P, Bassetti CL, Iranzo A, Sonka K, Williams AM; European Federation of Neurological Societies; European Neurological Society; European Sleep Research Society. European guidelines on managementof restless legs syndrome: report of a joint task force by theEuropean Federation of Neurological Societies, the EuropeanNeurological Society and the European Sleep Research Society. Eur J Neurol 2012;19:1385-96.
29. Allen R, Chen C, Soaita A, Wohlberg C, Knapp L, Peterson BT, García-Borreguero D, Miceli J. A randomized, double-blind, 6-week, dose-ranging study of pregabalin in patients with restless legs syndrome. Sleep Med 2010;11:512-9.
30. Garcia-Borreguero D, Kohnen R, Silber MH, Winkelman JW, Earley CJ, Högl B, Manconi M, Montplaisir J, Inoue Y, Allen RP. The long-term treatment of restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease: evidence-based guidelines and clinical consensus best practice guidance: a report from the International Restless Legs Syndrome Study Group. Sleep Med 2013;14:675-84.
31. Walters A, Wagner M, Hening W, Grasing K, Mills R, Chokroverty S, Kavey N. Successful treatment of the idiopathic restless legs syndromein a randomized double-blind trial of oxycodone versus placebo. Sleep 1993;16:327-32.
32. Hening W, Walters A, Kavey N, Gidro-Frank S, Cote L, Fahn S. Dyskinesias while awake and periodic movements in sleep in restlesslegs syndrome: treatment with opioids. Neurology 1986;36:1363.
33. Walters AS, Winkelmann J, Trenkwalder C, Fry JM, Kataria V, Wagner M, Sharma R, Hening W, Li L. Long-term follow-up on restless legs syndromepatients treated with opioids. Mov Disord 2001;16:1105-19.