Giriş

Obstrüktif uyku apne sendromu (OUAS), uykuda meydana gelen tekrarlayan üst hava yolu obstrüksiyonu ve buna bağlı gelişen horlama, tekrarlayan apne ve hipopne dönemleri ile karakterize klinik tablodur. Uyku süresince oksijen satürasyonunun düşmesi ve reoksijenasyonun sağlanması döngüsü oksidatif stresi arttırır (1). OUAS’ta gece boyu meydana gelen hipoksi-arousal-reoksijenasyon siklusları, adenozin trifosfat yıkımına neden olarak ürik asit oluşumunu arttırabilir. Ürik asit bir oksidatif stres belirteci olarak kabul edilmektedir. Vücutta pürin degredasyonun ürünü olarak oluşur, başlıca üretim yeri karaciğer, atıldığı yerler böbrek ve karaciğerdir. Adenozin monofosfat, inozin monofosfat ve guanozin monofosfattan oluşan pürin mononükleotidlerinin son yıkım ürünüdür. Ürik asit, kardiyovasküler hastalıklar, kronik böbrek yetmezliği, metabolik sendrom gibi durumlarda yükselen güçlü ve bağımsız bir morbidite ve mortalite belirtecidir. Bu klinik durumlarda ürik asitin artış nedeni tam belirlenmemiş olmakla beraber, ürik asitin oksidatif stres, enflamatuvar ve diğer patogenetik mekanizmalar ile ilişkili olduğu düşünülmektedir (2-4). Çalışmamızda OUAS ile serum ürik asit düzeyleri arasındaki ilişkiyi değerlendirmeyi amaçladık.

Gereç ve Yöntem

Uyku laboratuvarımıza horlama, tanıklı apne, gündüz aşırı uykululuk, tatminsiz uyku gibi şikayetler ile başvuran veya refere edilen ve tüm gece polisomnografi (PSG) ile değerlendirilen hastalar prospektif olarak değerlendirildi. Olgulara işlemler anlatılarak, onam formu imzalatıldı. Tüm hastaların demografik verileri, komorbiditeleri içeren ayrıntılı öz geçmişi, sigara öyküsü kaydedildi. Ayrıntılı fizik muayene yapıldı, boy ve kilo ölçümleri alınarak kaydedildi. Tüm gece PSG uygulandı. Arter kan gazı alındı. Takip eden sabah açlık kanı alınarak tam kan sayımı ve açlık kan şekeri, üre, kreatinin, ürik asit ve lipid düzeylerini içeren biyokimya analizleri yapıldı. Serum ürik asit düzeyi 7,2 mg/dL’nin üzerinde olması ürik asit yüksekliği olarak kabul edildi.

Gece boyunca PSG incelemeyi tolere edemeyerek etkin uyku uyuyamayan olgular, bilinen gut, hiperparatiroidi, böbrek yetmezliği veya nefropatisi, asidozu olanlar, renal transplant olguları, dekompanse kalp yetmezliği olguları ve ürik asit düzeylerini etkileyecek salisilik asit, diüretik, antineoplastik veya antitübeküloz ilaçlar, teofilin, allopurinol ve levodopa kullanan olgular, kronik alkol kullanımı olan veya çalışma günü alkol almış olan olgular çalışmaya dahil edilmedi.

PSG, eğitilmiş teknisyenler tarafından gece boyunca kamera eşliğinde uygulandı. On altı kanallı Viasys Sleep Screen cihazıyla 2 kanal elektroensefalografi (EEG) (C4A1, C3A2), 2 kanal elektrookülografi (O2A1, O1A2), submental, sağ tibia ve sol tibia elektromiyografi derivasyonları kullanılarak poligrafik kayıtlar, horlama sensörü, elektrokardiyografi elektrotları, nazal kanül, toraks ve abdomen kemerleri, pulse oksimetre probu kullanılarak solunumsal ve kardiyak kayıtlar yapıldı. EEG skorlaması Rechtschaffen-Kales (5) skorlama kurallarına göre, solunum skorlaması ise American Academy of Sleep Medicine (AASM) tarafından son olarak 2012 yılında revize edilerek Manual for Scoring Sleep-Version 2’ye (6) göre uyku konusunda deneyimli, sertifikalı uzman hekimler tarafından gerçekleştirildi. Olgular AASM 2012 kriterlerine göre apne hipopne indeksi (AHİ) <5 normal, AHİ=5-15 hafif şiddette OUAS, AHİ=16-30 orta şiddette OUAS, AHİ >30 ağır şiddette OUAS olarak dört gruba ayrıldı. Olguların vücut kitle indeksleri (VKİ), vücut ağırlığı/boy formülüne göre kg/m2 olarak hesaplandı.

İstatistiksel Analiz

İstatistiksel analizler için SPSS 17.0 programı kullanıldı. Sıklık dağılımları hesaplandı. Kantitatif veriler için ortalama değerler hesaplandı ve karşılaştırmalar t-testi ve ANOVA ile yapıldı. P değerinin 0,05’in altında olması istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Ürik asit düzeylerini etkileyen bağımsız değişkenler regresyon analizleri ile değerlendirildi.

Bulgular

Çalışmamıza yaş ortalaması 48 (18-65) olan 449 olgu dahil edildi. Çalışma popülasyonu 283 erkek (%63), 166 kadından (%37) oluşmaktaydı. PSG verilerine göre 43 hastada AHİ <5 bulundu ve kontrol grubu olarak alındı; 406 olguda OUAS saptandı. Bunların 120’si hafif (%29,5), 124’ü orta (%30,5), 162’si ağır (%40) olarak sınıflandırıldı. Kadın/erkek oranı OUAS grubunda 145/262 iken, OUAS olmayan grupta 21/22 idi (Şekil 1).

Ek hastalıklar değerlendirildiğinde 135 (%30) olguda hipertansiyon, 80 (%18) olguda diabetes mellitus (DM), 53 (%12) olguda koroner arter hastalığı (KAH), 53 (%12), olguda astım, 14 (%3) olguda dislipidemi, 12 (%2,7) olguda kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) saptandı. Bu komorbiditelerin OUAS olan ve olmayan gruplardaki dağılımı Şekil 2’de gösterilmiştir. Sigara içenler toplam popülasyonun %53’ünü oluşturuyordu; %22,7’sinde (n=212) 20 paket yıldan fazla sigara öyküsü vardı.

Serum ürik asit düzeyi 75 olguda yüksek bulundu; bu olguların 3’ü OUAS olmayan, 72’si OUAS grubunda idi. Hafif OUAS grubunda 13, orta OUAS grubunda 25, ağır OUAS grubunda ise 34 olguda ürik asit düzeyi artmış bulundu. OUAS olan ve olmayan gruplar karşılaştırmalı olarak değerlendirildiğinde yaş ve VKİ OUAS olan olgularda istatistiksel olarak anlamlı şekilde yüksek bulundu (sırasıyla p=0,001 ve p<0,0001). Uyku mimarisi değerlendirildiğinde, uyku etkinliği, uyku latansı, hızlı göz hareketi (REM) latansı ve REM süresi apneik olan ve olmayan gruplarda benzer bulundu. Serum ürik asit düzeyi OUAS grubunda anlamlı olarak daha yüksek bulundu (p<0,0001). Tam kan sayımı verileri ve serum üre düzeyi iki grupta benzer bulunurken, kreatinin düzeyi OUAS olanlarda anlamlı şekilde yüksek bulundu (Tablo 1).

OUAS olguları PSG verilerine göre hafif, orta, ağır olarak sınıflandırıldığında yaş ve VKİ gruplar arasında istatistiksel olarak farklı bulundu (p<0,0001). Uyku etkinliği, uyku latansı, REM latansı benzer bulunurken, hastalığın ağırlığı arttıkça evre 1 ve 2 süresinin arttığı, evre 3 ve REM sürelerinin azaldığı gözlendi. Serum ürik asit ve kreatinin düzeyleri hastalığın ağırlığı ilerledikçe anlamlı olarak artmaktaydı. Hipertansiyon, DM, dislipidemi, KOAH, astım ve KAH olan ve olmayan gruplar arasında ortalama ürik asit düzeyleri açısından anlamlı fark bulunmadı (sırasıyla p=0,74; 0,54; 0,82; 0,45; 0,13; 0,24) (Tablo 2).

Tüm yaş grupları dahil edilerek, cinsiyete göre ürik asit düzeyleri karşılaştırıldığında kadınlarda ortalama 5,29 mg/dL, erkeklerde ortalama 6,58 mg/dL ile bulundu; aradaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p<0,0001). Kadın hastalar premenapozal ve postmenapozal olarak iki gruba ayrıldığında premenapozal grupta ürik asit ortalaması 5,2 mg/dL; postmenapozal grupta 6,5 mg/dL bulundu.

Ürik asit seviyeleri normal ve yüksek olan gruplar karşılaştırıldığında, VKİ her iki grupta benzer bulundu (sırasıyla 3,09 ve 31,75; p=0,32). Hiperürisemik grupta AHİ, oksijenasyon desatürasyon indeksi (ODİ) ve O2 satürasyonunun %90’ın altında ölçüldüğü süreler daha yüksek (sırasıyla p=0,04, 0,019, 0,005); minimum O2 satürasyonu ve ortalama satürasyonu daha düşük (sırasıyla p=0,014, 0,01) bulundu (Tablo 3).

Korelasyon analizlerinde ürik asit düzeyleri AHİ ile korele bulundu. ODİ, oksijen satürasyonunun %90’ın altında ölçüldüğü süre, minimum satürasyon, ortalama satürasyon ile ürik asit düzeyi arasında korelasyon bulunmadı. Lojistik regresyon analizinde erkek cinsiyet (p=0,003), AHİ (p=0,04) ve hipertansiyon varlığı (p=0,004) bağımsız değişkenler olarak tespit edildi.

Tartışma

Çalışmamızda, PSG ile değerlendirilen geniş bir popülasyonda serum ürik asit düzeyleri ile OUAS ilişkisi araştırılmış, ürik asit seviyelerinin OUAS olanlarda, olmayanlara göre anlamlı olarak artmış olduğu saptanmıştır. Ayrıca hastalık ağırlığı ile ürik asit düzeyleri arasında anlamlı ilişki tespit edilmiştir. Erkek hastalarda ürik asit seviyeleri kadınlara göre daha yüksek bulunmuştur.

OUAS’da gece boyunca meydana gelen oksijen desatürasyon ve resatürasyonları iskemi-reperfüzyon epizodlarına benzetilebilir (7). Artmış oksidatif stres ve endotel disfonksiyonu OSAS’ta kardiyovasküler morbiditeyi arttırır. Bu durum ürik asit gibi purin metabolitlerinde ve reaktif oksijen türlerinde artış ile karakterizedir. Serum ürik asit düzeylerinde artış olmakla birlikte gut, nefropati yada nefrolitiazis gibi klinik durumların eşlik etmediği tablo asemptomatik hiperürisemi olarak adlandırılır.

OUAS ile ürik asit arasındaki ilişkinin değerlendirildiği geniş popülasyonlu bir epidemiyolojik çalışmada ürik asit düzeylerinin OUAS varlığında anlamlı olarak arttığı ve AHİ, ODİ, minimum O2 satürasyonu, arousal indeksi gibi, OUAS ağırlığını gösteren parametreler ile korele olduğu saptanmıştır (8).

Literatürde idrar ürik asit/kreatinin oranı ile OUAS ilişkisine dair çelişkili veriler mevcuttur. Bu ölçümün noktürnal hipokseminin belirteci olduğunu ve sürekli pozitif havayolu basıncı tedavisi ile değişiklik gösterdiğini savunan çalışmaların yanında (7,9), bu verinin noktürnal hipoksemiyi ve tedavi cevabını belirlemede yaralı olmayacağını savunan görüş de mevcuttur (10). Ülkemizde yapılan bir çalışmada KOAH ve OUAS’ta ürik asit atılımı ile uykuda satürasyonun %90’ın altında ölçüldüğü süre arasında anlamlı ilişki bulunmuş ve idrar ürik asit düzeyi, noktürnal hipokseminin bir belirteci olarak yorumlanmıştır. İdrar ürik asit düzeyi, 5 yıllık takip sonunda, mortalite belirleyici olarak bulunmuştur (7). OUAS ve KOAH tanılı hastalarda yapılan bir çalışmada gece meydana gelen hipoksemi ile ürik asit atılımı arasında anlamlı ilişki gözlenmiş, 5 yıllık takip sonrasında başlangıçta ölçülen ürik asit seviyeleri mortalite ile ilişkili bulunmuştur (7). Ayrıca OUAS tanısı konan 40 olgunun değerlendirilerek, kontrol grubu ile karşılaştırıldığı bir çalışmada serum ürik asit seviyeleri hipoksemi ile ilişkili bulunmuştur (11).

Olgular OUAS ağırlığına göre kadın/erkek olarak gruplandırıldığında, hastalığın ağırlığı arttıkça erkek/kadın oranın da arttığı görülmektedir. Normal erişkinde serum ürik asit düzeyleri erkeklerde daha yüksektir. Bu durum, premenopozal dönemdeki kadınlarda östrojenin etkisine bağlı olarak renal tübüler ürik asit reabsorbsiyonunun azalmış ve klirensinin artmış oluşuna bağlanmaktadır. Dolayısıyla, doğurgan yaştaki kadınlarda renal ürik asit atılımı daha fazladır. Menopoz sonrası dönemde ise serum ürik asiti kadınlarla erkelerde benzer seviyelerdedir (12). Kadın ve erkek OUAS ayrı ayrı değerlendirildiği çalışmalarda OUAS varlığında serum ürik asit seviyelerinin her iki cinsiyette de artmış olduğu gözlenmiştir (13,14). Bizim verilerimiz de doğurgan dönemdeki kadınlarda ürik asit seviyelerinin erkelere göre daha düşük olduğunu, menopoz sonrası dönemde ise erkeklerdekine benze seviyelere ulaştığını göstermektedir.

Çalışmamızda kardiyovasküler hastalıklar, dislipidemi, hipertansiyon obstrüktif akciğer hastalıkları ile ürik asit düzeyleri arasında anlamlı ilişki gözlemedik. Bu durum adı geçen patolojilerin az sayıda hastada var olması ile ilişkili olabilir. OUAS ile kardiyovasküler hastalıklar birlikteliği bilinmektedir (15,16). Bu klinik durumların ileri yaş, obezite, sigara içimi, dislipidemi gibi ortak risk faktörleri mevcuttur. Oksidatif stres ve endotel disfonksiyonu altta yatan ortak mekanizmalar arasındadır. Ürik asit ve reaktif oksijen türlerinde artış görülür. Hiperüriseminin kardiyovasküler morbidite ve mortalite için risk faktörü olduğu bilinmektedir (17). OUAS tanısı alan 67 hastanın ekokardiyografik olarak değerlendirildiği bir çalışmada sağ atriyum boyutları ile ürik asit seviyeleri arasında korelasyon bulunmuş, buna bağlı olarak, ürik asit, OUAS’da sağ kalp patolojilerinin erken belirteçleri arasında sıralanmıştır (18).

Et, deniz ürünleri ve alkol tüketiminin ürik asit düzeylerini arttırdığı bilinmektedir (19). Çalışma protokolüne kronik alkol tüketimi olan ve işlem günü alkol kullanan olgular alınmamış olmakla beraber, diğer besin maddelerinin etkileri konusunda net bilgi verememekteyiz. Bu durum çalışmanın bir limitasyonu olarak değerlendirilebilir. Ayrıca OUAS’lı hastalarda erkek cinsiyet ve hipertansiyon oranının daha yüksek olmasının ve kontrol grubunun hasta popülasyona göre daha az sayıda olgu içermesinin sonuçları etkilemiş olabilir.

Sonuç

Hiperürisemi, OUAS’da normal popülasyona göre daha sık görülür. Hastalığın ağırlığı arttıkça ürik asit seviyeleri anlamlı olarak artmaktadır. Ürik asit ile artmış reaktif oksijen türleri üretimi arasındaki bağlantı düşünüldüğünde, güncel çalışma OUAS-kardiyovasküler ilişkisine de ışık tutabilir.

Etik

Hasta Onayı: Alınmıştır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: Elif Torun Parmaksız, Banu Salepçi, Gülten Aktın Güngör, Sevda Cömert, Ergün Parmaksız, Konsept: Elif Torun Parmaksız, Dizayn: Elif Torun Parmaksız, Ergün Parmaksız, Veri Toplama veya İşleme: Elif Torun Parmaksız, Banu Salepçi, Gülten Aktın Güngör, Analiz veya Yorumlama: Elif Torun Parmaksız, Banu Salepçi, Ergün Parmaksız, Literatür Arama: Elif Torun Parmaksız, Sevda Cömert, Yazan: Elif Torun Parmaksız.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.