Giriş
Obstrüktif Uyku Apne sendromu (OUAS), tüm toplumlarda ve genel nüfusta oldukça sık olarak görülen bir hastalıktır; görülme sıklığı yaşla birlikte artmakla birlikte erkeklerde en az %4, kadınlarda ise en az %2 düzeylerinde bildirilmektedir (1). Uyku esnasında ortaya çıkan üst hava yollarında kısmi veya tam bir obstrüksiyon ile birlikte intermitan hipoksi ile şekillenen OUAS, sempatik aktivasyon, endotel disfonksiyon ve metabolik bozukluklara neden olarak çok sayıda dahili veya nörolojik hastalık için risk faktörü oluşturmaktadır (1,2). Dahası, birçok hastalıkta, eşlik eden OUAS varlığında, prognoz daha kötü olmakta ve OUAS’nin tedavisi ile birlikte eşlik eden hastalığın seyri ve prognozu üzerinde olumlu etki sağlanabilmektedir (3,4).
OUAS çok sayıda dahili hastalıklar, akciğer hastalıkları ve nörolojik hastalıkların varlığında genel nüfustan daha yüksek oranda görülmektedir. Yakın zamanda yapılan bir çalışmada, epilepsi hastalarında Apne-hipopne indeksi (AHİ) 10 ve üzerinde olarak tanımlanan OUAS varlığı yaklaşık %30 oranında bildirilmiştir (4). Bu birlikteliğin önemi, OUAS’nin pozitif hava yolu basıncı (PAP) tedavisi ile etkin bir şekilde tedavi edilmesi sonucunda nöbetlerin sıklığında azalmaya yol açtığının gösterilmesi ile daha iyi anlaşılır olmuştur (5-7). Bir diğer çalışmada, OUAS’nin PAP tedavisi ile gece ortaya çıkan epileptik boşalımlar üzerinde de azalmanın sağlandığı gösterilmiştir (8). Ancak PAP tedavisine uyumun iyi olmaması nedeniyle etkinliğin ancak kısa süre ile ve az sayıdaki hastada görüldüğü de bildirilmiştir (9).
Çalışmamızda, son 5 yıl içerisinde noktürnal epilepsi ve OUAS tanıları ile takip ettiğimiz hastaların nöbet sıklığındaki değişimlerinin incelenmesi ve bununla ilişkili olabilecek faktörlerin araştırılması amaçlandı.
Gereç ve Yöntemler
Gözlemsel retrospektif kohort çalışmamızda, son beş yıl içerisinde uyku ve bozuklukları birimimize yönlendirilen tüm noktürnal epilepsi hastaları değerlendirildi ve OUAS tanısı alan erişkin yaş grubundaki hastalarımız dahil edildi. Pediyatrik yaş grubundaki hastalar, eşlik eden diğer ciddi komorbid hastalığı olanlar ve farklı tipte uyku ile ilişkili solunum bozukluğu olanlar dahil edilmedi. Çalışmamız, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Etik Komitesi tarafından onaylandı (45103048-604.01.01-69944).
Hastaların cinsiyet ve yaş gibi demografik özellikleri ve epilepsi ile ilişkili anamnez bilgileri elde edildi. Epilepsi süresi, nöbetlerin sıklığı, tipi ve elektroensefalografi (EEG) özellikleri gibi bilgileri detaylı bir şekilde not edildi. Uyku ile ilişkili klinik anamnez bilgileri de Türkiye ve Avrupa uyku uzmanı (sleep expert) tarafından detaylı bir şekilde irdelendi. Tüm hastalar bir gece laboratuvarda [Amerikan Uyku Tıbbı Akademisi (AASM) tip 1] polisomnografi (PSG) tetkiki uygulanarak OUAS tanısı aldı; titrasyon amaçlı PSG tetkiki de yine laboratuvar koşullarında yapıldı (10). PSG tetkikinin kayıtlaması ve skorlanması, AASM tarafından belirlenen kılavuza uygun bir şekilde yapıldı (11). Hastaların epilepsi tanısı olması nedeni ile PSG’de önerilen 3-kanal EEG yerine, 16-kanal EEG montajı kullanıldı. PSG kayıtlarında, toplam kayıt süresi, toplam uyku süresi, uyku latansı, hızlı göz hareketleri (REM) uyku evre latansı, uyku etkinliği, uyanıklık, non-REM 1, 2, 3 ve REM uyku evre süre ve yüzdeleri, AHİ, solunum eforunda artış Solunum Çabası ile İlgili Uyarılmalar indeksi, ortalama ve minimum oksijen satürasyonu, Uykuda Periyodik Bacak Hareketleri indeksi (UPBHİ) değerleri kaydedildi. Klinik veriler ile PSG bulgularının birlikte değerlendirmesi sonucunda uyku ile ilişkili hastalıkların tanısı, Uluslararası Uyku Bozuklukları Sınıflamasına uygun bir şekilde konuldu (12).
İstatistiksel Analiz
Çalışmamızın istatistiksel analizi SPSS 18.0 (Statistical Package for the Social Sciences) programı kullanılarak yapıldı. Veriler ortalama, standart sapma veya yüzde (%) şeklinde verildi. Nominal değerlerin karşılaştırılmasında ki-kare testi, non-parametrik sayısal değerler için Mann-Whitney U testi ve parametrik verilerin karşılaştırılmasında ise Student t-test veya Kruskal-Wallis testleri kullanıldı. Çoklu verilerin korelasyonu için ANOVA testi uygulandı. İstatistiksel olarak anlamlılık değeri (p) 0,05 ve altı şeklinde kabul edildi.
Bulgular
Çalışmamızda OUAS tanısı konulan 58 noktürnal epilepsi hastası değerlendirildi; hastaların büyük çoğunluğunu erkek cinsiyet (43 hasta, %74,1) oluşturmakta idi. Hastaların ortalama yaşı 48,6+14,3 yıl (18-80 yıl arasında) olarak hesaplandı. Ortalama epilepsi süresi ise 10,1+10,6 yıl (1-50 yıl arasında) arasında değişmekteydi. Beş hastada (%8,6) Huzursuz Bacaklar sendromu/Willis-Ekbom hastalığı tanısı konuldu. REM uykusu davranış bozukluğu hiçbir hastamızda saptanmadı.
Hastalarımızın PSG bulguları Tablo 1’de verilmiştir. İki hastada (%3,4) atonisiz REM uykusu saptandı. PSG kayıtları ile elde edilen EEG incelemelerinde, 24 hastada (%41,4) epileptiform bozukluk saptandı, 34 hastada (%58,6) EEG normaldi. Epileptik boşalımlar en sık olarak frontal (%37,5) ve fronto-temporal (%29,2) bölgede yerleşmekteydi, %25 hastada temporal ve sadece %8,3 hastada parieto-oksipital yerleşim izlendi.
Noktürnal epilepsi tanısı olan ve OUAS tanısı konulan tüm hastalara PAP ile tedavi önerildi, ancak 20 hasta (%34,4) tedaviyi kabul etmedi, tedaviyi kabul eden dört hastanın ise (%6,9) takiplerde yetersiz kullandığı izlendi. Buna karşılık, 34 hasta (%58,7) etkin bir şekilde PAP tedavisini kullandı. Ortalama PAP basıncı 8,5+2,4 cmH2O idi.
Tüm hastalar ortalama 2,8+1,5 yıl (1-5 yıl arasında) takip edildi. Takiplerde nöbet sıklığındaki değişim ve bununla ilişkili olabilecek demografik ve/veya PSG faktörler incelendi. Nöbetlerin değişimi tüm grupta ele alındığında, 18 hastada (%31,0) aynı sıklıkta devam ettiği veya arttığı, 14 hastada (%24,2) azaldığı ve 26 hastanın ise (%44,8) tamamen nöbetsiz olduğu izlendi. Nöbet sıklığındaki değişime göre çalışma grubunun demografik ve klinik özellikleri Tablo 2’de verilmiştir.
Nöbet değişimi üzerinde etkili olabilecek demografik faktörler arasında, cinsiyet (p=0,773) ve yaşın (p=0,998) etkili olmadığı görüldü. Epilepsi ile ilişkili faktörler değerlendirildiğinde, nöbet sıklığındaki azalmanın epilepsi süresi daha kısa olanlarda (p=0,032) ve nöbet sayısı fazla olanlarda (p=0,027) olduğu görüldü. Ek olarak, nöbet sıklığındaki azalma özellikle EEG bozukluğu saptanan grupta belirgin idi (p=0,005).
PSG değerler açısından bakıldığında uyku yapısı ile ilişkili parametreler arasında uyku etkinliği (p=0,468), yavaş delta uyku evresi (p=0,264) ve REM uyku evresinin (p=0,238) nöbet sıklığındaki azalma ile ilişkili olmadığı görüldü (Tablo 2). AHİ’nin istatistiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte nöbetleri aynı seyreden grupta daha yüksek olduğu (p=0,160), oksijen satürasyonlarının ise anlamlı bir şekilde bu grupta daha düşük olduğu (p=0,037) izlendi. UPBHİ (p=0,981) değerlerinin de nöbet sıklığındaki değişiklik ile anlamlı ilişkili olmadığı görüldü.
Düzenli bir şekilde PAP tedavisi kullanan grupta %71,9 hastada nöbet sıklığında azalma izlenirken, PAP tedavisini etkin bir şekilde (veya hiç) kullanmayan grupta ise %66,7 hastada nöbet sıklığında azalma mevcuttu; aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p=0,351).
Tartışma
Çalışmamızda 58 noktürnal epilepsi ve OUAS birlikteliği olan hastada klinik ve PSG parametrelerin ve PAP tedavisinin nöbet kontrolü üzerindeki uzun dönem etkileri incelendi. Çalışmamızın önemli bulgularını özetlemek gerekirse, cinsiyet ve yaş gibi demografik faktörlerin nöbetlerin değişimi üzerinde etkili olmadığı saptandı. Epilepsi ile ilişkili faktörler arasında kısa epilepsi süresi, fazla sayıda nöbet geçirme ve EEG’de bozukluk saptanması nöbet sıklığında azalma ile ilişkili bulundu. PSG veriler açısından değerlendirildiğinde, uyku etkinliği veya uyku evre süreleri nöbet sıklığındaki değişim ile ilişkili değildi. AHİ ve UPBHİ değerleri de anlamlı ilişkili saptanmadı. Bunun yanı sıra, düzenli bir şekilde PAP tedavisi kullanan grupta daha fazla oranda nöbet sıklığında azalma izlenirken, bu farklılık beklenilenin tersine istatistiksel olarak anlamlı değere ulaşmadı.
Literatürde, epilepsi hastalarında PAP tedavisi ile gece uyku kalitesinin düzeldiği, gündüz uykuluk halinin azaldığı ve nöbet kontrolünde artışın sağlandığına dair çalışmalar mevcuttur (13). Bu konuda yapılan ilk ve en geniş serilerden biri olan Vendrame ve ark.’nın (14) yürüttükleri çalışmalarında PAP tedavisi ile altı aylık takiplerde %57 oranında nöbetsizlik oranı elde etmişlerdir. Dirençli epilepsi hastalarında da OUAS eşlik eden hastalarda PAP tedavisinin nöbet kontrolü üzerindeki benzer etkileri gösterilmiştir (15). Yazarlar, etkin PAP tedavisi olan OUAS hastalarında %74 oranında nöbet kontrolü başarısı elde edilirken, bu oran tedavi olmayan OUAS grubunda %14 ve OUAS saptanmayan epilepsi grubunda ise %41 olarak bildirilmiştir. Yaş, cinsiyet, AHİ ve epilepsi süresi gibi diğer faktörlerin ayarlanması sonrasında, OUAS’nin etkin tedavisinin en az %50 düzeyinde bir iyilik hali sağlamasının 30 kat daha fazla olduğunu bildirmişlerdir [risk oranı 32,3 (5,9-266,3; %95 güven aralığı)]. Randomize ve çift-kör bir çalışmada ise, (7) tedaviye dirençli epilepsi hastalarında AHİ değeri 5 ve üzerinde olan hastalara 10 hafta süre ile PAP tedavisi uygulanmış, nöbet sıklığında belirgin azalma izlenmekle birlikte, “sham” PAP tedavisi uygulanan grup ile aralarındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Bizim çalışmamızda da, 5 yıllık takip sonrasında, PAP kullanan ve kullanmayan epilepsi hastalarındaki nöbet sıklığındaki azalma oranının maalesef anlamlı farklı değere ulaşmadığı görüldü.
Epilepsi hastalarında eşlik eden OUAS’nin prognoz üzerindeki negatif etkilerinin, uyku fragmentasyonu, artmış siklik alternan patern ve intermitan hipoksinin oksidatif stres üzerinden enflamatuvar yolakları aktive etmesi ile ilişkilendirilmiştir (3,16). Etkin tedavisi sonrasında ise, uykunun mimari yapısındaki düzelmenin ve nöbetleri tetikleyici etkileri olan interlökin düzeylerinin normal seviyelere gerilemesi mekanizmaları ile nöbet kontrolünde olumlu bir etki sağlandığı düşünülmektedir (3,13). Çalışmamızda, uyku etkinliği, uyku evre yüzdeleri, AHİ veya UPBHİ gibi değerlerinin hiçbirisi nöbet kontrolü üzerinde etkili faktörler olarak izlenmedi. Buna kaşın, epilepsi süresi, geçirilen nöbet sayısı ve EEG’de bozukluk saptanması ile nöbet sıklığında azalma arasında anlamlı ilişkilinin saptanması, uyku ile ilişki faktörlere kıyasla epilepsi ile ilişkili faktörlerin daha ön planda rol oynadığını düşündürmektedir.
Çalışmanın Kısıtlılıkları
Çalışmamızın en önemli kısıtlılığı olarak hastaların anti-epileptik tedavilerinin çalışmada sabit olarak bırakılmamış, fakat kendilerini epilepsi açısından takip eden primer hekimlerinin belirttiği şekilde tedavilerine devam etmeleri istenmiştir. Epilepsi hastalığının önemi ve OUAS ile birlikteliğinde gece ani ölüm gibi yüksek risk taşıması dolayısı ile çalışmamızın protokolü bu şekilde belirlenmiştir. Epilepsi tedavisindeki değişikliklerin tamamen kör bir şekilde farklı hekimler tarafından yapılması, çalışmacılar tarafından oluşturulacak olası biasın önüne geçmektedir. Ancak hastalarımızın primer hekimleri tarafından yapılan ilaç değişiklikleri, PAP tedavisi olmayan gruptaki nöbet kontrolü üzerinde rol oynayarak, PAP tedavisinin muhtemel olumlu etkilerini baskılamış da olabilir. Her ne kadar anti-epileptik ilaç tedavisinin sabit tutulmaması çalışmamızın önemli bir kısıtlılığını oluştursa da, uzun süreli takip esnasında ilaç dozlarının değiştirilmemesi etik açıdan büyük bir zorluk teşkil edecektir.
Sonuç
Literatüre bakıldığında, epilepsi hastalarında OUAS ve tedavisinin sonuçları ile ilgili çalışmalar arasında yöntem, seçilen hasta grubu, ilaç tedavi uygulamaları ve takip süresi ile ilişkili belirgin farklılıklar mevcuttur. Bu durum, epilepsi ve OUAS tedavisi arasındaki ilişkinin halen kesin ve net bir şekilde ortaya konulmasına engel teşkil etmektedir. Geniş serilerde, randomize ve çift-kör çalışmalar ile uzun süreli takipler yapıldığında, bu ilişkinin net bir şekilde ortaya konulması mümkün olabilecektir.
Etik
Etik Kurul Onayı: Çalışmamız, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Etik Komitesi tarafından onaylandı (45103048-604.01.01-69944).
Hasta Onayı: Retrospektif bir çalışma olduğu için hasta onayı alınmamıştır.
Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu tarafından değerlendirilmiştir.
Yazarlık Katkıları
Hipotezin Oluşturulması: G.B.Ş., D.K., Veri Toplama veya İşleme: G.B.Ş., Literatür Arama: G.B.Ş., Yazan: G.B.Ş., D.K.
Çıkar Çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.
Finansal Destek: Çalışmamız İstanbul Üniversitesi- Cerrahpaşa Bilimsel Araştırmalar Projeleri Koordinasyon Birimi tarafından 35218 proje numarası ile desteklenmiştir.