Giriş
Huzursuz Bacaklar sendromu (HBS) sensorimotor karakterde, sık gözlenen uyku bozukluklarından biridir. Genel popülasyonda prevalansı değişkenlik göstermekle birlikte erişkin nüfusun %5-15’inde görülmektedir (1). Bu oran Avrupa ve Kuzey Amerika’da %4-29, Asya’da %2-12, Türkiye’de ise %3,19-22,2 oranında bildirilmiştir (2-7). HBS prevalansı kadınlarda daha yüksektir ve yaşla birlikte artar (8). HBS etiyolojisi henüz yeterince anlaşılmamıştır. Olası patofizyolojik nedenler arasında dopaminerjik disfonksiyon ve demir eksikliği yer almaktadır (9-12). HBS sıklıkla uyku ve yaşam kalitesini bozmakta ve özellikle duygu durum, dikkat ve kognitif fonksiyonları da etkileyebilmektedir (13,14). Ayrıca HBS’nin kardiyovasküler hastalık (KVH) veya koroner arter hastalığı (KAH), hipertansiyon (HT), serebrovasküler hadise, metabolik disregülasyon ve obezite ile ilişkili olduğuna dair çalışmalar mevcuttur (15-18). Bununla birlikte HBS’nin KVH ile ilişkili olmadığını vurgulayan çalışmalarda bulunmaktadır (19-21). Çalışmalarda elde edilen bu farklı sonuçlar yöntem ile ilgili olası değişkenliklerden kaynaklanmaktadır. İdiyopatik HBS dışında HBS’ye neden olabilecek ve KVH ile ortak noktada kesişen sekonder etiyolojiler bulunmaktadır. Ayrıca HBS ile %80-90 oranında birliktelik gösterebilen periyodik ekstremite hareket bozukluğu (PEHB) ile KVH’ler arasındaki ilişki daha önce vurgulanmıştır (22-24). Çalışmamızda bu faktörler göz önünde bulundurularak PEHB ve diğer uyku bozuklukları olan olgular çalışma dışında bırakılarak saf HBS ile kardiyovasküler risk faktörleri arasındaki olası ilişki incelenmesi planlandı.
Gereç ve Yöntem
Çalışmamızda Ocak 2012 - Ocak 2018 arası uyku laboratuvarında uyku bozukluğu ön tanısı ile polisomnografisi (PSG) yapılmış 4684 olgu retrospektif olarak değerlendirildi. Tüm olguların demografik ve tıbbi verileri, hastane tıbbi kayıt sistemi ve uyku anketlerinden elde edildi. Apne-hipopne indeksi (AHİ) ≥5 olan Uyku Apne sendromu tanı kriterlerini karşılayan, periyodik bacak hareketi indeksi ≥15 olan PEHB tanı kriterlerini karşılayan hastalar ile polisomnografi, biyokimyasal ve muayene verileri tam olmayan olgular çalışma dışı bırakıldı. Tüm olguların demografik, laboratuvar ve PSG verileri retrospektif olarak gözden geçirildi. Çalışmaya dahil edilen hastalardan yazılı onam alınmıştır. Çalışma için Sağlık Bilimleri Üniversitesi İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan 2018/1494 protokol numarası ile etik kurul onayı alınmıştır.
Kriterlere uyan 204 olgu iki ayrı grupta incelendi. Yüz yüze görüşmeler ile uluslararası HBS çalışma grubu tanı kriterleri kullanılarak yapılan değerlendirme sonucunda HBS tanı ölçütlerini karşılayan ve basit horlama dışında başka bir uyku bozukluğu tanısı almamış 107 olgu grup 1; AHİ <5 ve basit horlama dışında başka bir uyku bozukluğu tanısı almamış 97 olgu grup 2 olarak sınıflandırıldı (25).
Uyku polikliniğinde yapılmış olan klinik değerlendirmesi sonucu elde edilen yaş, cinsiyet, vücut ölçümleri (boy, kilo, bel çevresi, boyun çevresi ve kalça çevresi vb.), sigara ve alkol kullanımı, Epworth Uykululuk Ölçeği (EUÖ) ile HBS hastalarında ayrıca HBS başlangıç yaşı ve hastalık süresi incelendi.
Tüm olguların uyku laboratuvarında tanı gecesi yapılmış ve elektroensefalogram (C3-A2, C4-A1, O2-A1, O1-A2), sağ ve sol elektro-okülogram, submental ve her iki anterior tibialis elektromiyogram kayıtları, elektrokardiyogram, hava akımı (basınç kanülü ve termistör), solunum çabası (piezo-elektrik bantları), oksihemoglobin doygunluğu (SaO2) ve horlama verilerini içeren ve Amerikan uyku tıbbı akademisi uluslararası uyku sınıflaması kullanılarak solunum ve bacak hareketi skorlaması yapılmış standart dijital PSG (Grass Technologies, Twin 4.5.2 Yazılımı, Warwick, RI, ABD) verileri incelendi. Uyku latansı (UL), uyku etkinliği (UE), total uyku süresi (TUS), AHİ, O2 desatürasyon indeksi (ODİ), ortalama O2 satürasyon (ort SaO2) oranı, en düşük O2 satürasyon (min SaO2) oranı kaydedildi. Ayrıca tanı gecesi PSG çalışmasından önce 1 saatlik dinlenme sonrası ölçülen arteriyel sistolik kan basıncı (ASKB) ve arteriyel diyastolik kan basıncı (ADKB) kaydedildi (25).
Tanı gecesi sonrasında sabah alınmış biyokimyasal değerlerinde açlık kan şekeri (AKŞ), üre, kreatinin, total kolesterol (TK), trigliserid (TG), yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL-K), düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL-K), demir (Fe), demir bağlama kapasitesi (FeBK), Ferritin, C-reaktif proteini (CRP), hemogram değerleri kaydedildi.
Tüm olgularda HT, diabetes mellitus (DM) ve hiperlipidemi (HL) varlığı incelendi. DM varlığı daha önce DM tanısı almış olması ya da çalışma sonrasında ölçülen AKŞ değeri 110 mg/dL üzerinde olması; HT varlığı daha önce HT tanısı almış olması ya da tanı gecesinde ölçülen ASKB ve ADKB 130/85’in üzerinde olması; HL varlığı ise daha önce HL tanısı olması ya da TK >240 ve LDL-K >160 eşlik etmesi ile belirlendi.
Ayrıca hastaların vücut kitle indeksi (VKİ), bel kalça oranı (BKO), vücut yağ indeksi [body adiposity index (BAI)], visseral yağ indeksi [visceral adiposity index (VAI)] ölçümleri hesaplandı (26-28). Olgular ulusal kolesterol eğitim programı/yetişkin tedavi paneli 3 (national cholesterol education programadult treatment panel 3) ile değerlendirilerek Metabolik sendrom (MeS) varlığı açısından incelendi (29).
Tüm veriler gruplar arasında karşılaştırıldı.
İstatistiksel Analiz
İstatistiksel analiz için SPSS 22.0 (IBM Corp. Released 2013. IBM SPSS Statistics for Windows, Version 22.0. Armonk, NY) kullanıldı. Niceliksel veriler ortalama ve standart sapma olarak belirtildi. Normal dağılım gösteren sürekli değişkenler için Student t-testi kategorik değişkenler için ki-kare testi kullanıldı. Değişkenler arasındaki ilişkinin yönü ve düzeyi pearson korelasyon katsayısı hesaplanarak belirlendi. HBS ile ilişkili kardiyovasküler risk faktörü ortak değişkenlerini belirlemek için HBS ile bağımlı değişken olarak lojistik regresyon kullanıldı. Sonuçlar %95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0,05 düzeyinde değerlendirildi.
Bulgular
HBS grubu kontrol grubu ile karşılaştırıldığında yaş, cinsiyet, sigara ve alkol kullanımı açısından fark bulunmadı. HBS grubunda kontrol grubuna göre kilo, boyun çevresi ve bel çevresi, BKO, VKİ, VAI istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha yüksekti (sırasyla p=0,045, p=0,020, p=0,001, p=0,001, p=0,034, p=0,002). HBS grubunda HT (n=31, %29, p=0,001), HL (n=37, %34,6, p=0,041) istatistiksel olarak anlamlı yüksek saptandı. MeS varlığı HBS grubunda istatistiksel anlamlılıkta daha yüksek oranda saptandı (p=0,002). Hastaların tanısal çalışma gecesi inceleme öncesi ölçülen ASKB ve ADKB HBS grubunda daha yüksek olarak ölçüldü (p=0,001, p=0,001) (Tablo 1). Gruplar arasında AHİ, ODİ, ort SaO2, min SaO2 oranlarında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı. HBS grubunda TUS daha kısa, UE daha düşük ve UL belirgin şekilde uzundu (Tablo 2). Olguların biyokimyasal verilerinde AKŞ, üre, kreatinin, HDL-K, FeBK, Ferritin, CRP, hemogram değerlerine bakıldığında gruplar arasında fark yoktu. Ancak TK, TG, LDL-K değerleri HBS grubunda istatistiksel anlamlılıkta daha yüksekti (Tablo 3).
HBS grubunda cinsiyete göre bakıldığında HBS başlangıç yaşı, HBS süresi, ASKB ve ADKB, TK, LDL-K ve MeS varlığı açısından fark yoktu. HBS’li kadın olgularda kilo, BKO, VKİ ve BAİ değerlerinin daha yüksek olduğu bununla birlikte erkek olgularda VAI ve TG değerleri belirgin yüksek, HDL-K değerinin ise daha düşük olduğu saptandı (Tablo 4). HBS hastalık süresi ile kardiyovasküler değişkenler arasındaki pearson korelasyon analizi incelendiğinde HBS süresi ile kilo, VKİ, BAI, ASKB ve MeS varlığı arasında korelasyon saptandı (Tablo 5).
HBS varlığı ile olası kardiyovasküler değişkenler arasındaki korelasyon için pearson korelasyon uygulandı. HBS varlığı ile ASKB ve ADKB, kilo, bel çevresi, BKO, VKİ, VAI, TK, TG, LDL-K ve MeS ile korelasyon mevcuttu. Lojistik regresyon analizi sonucunda (NRS: 0,268) yüksek arteriyel sistolik basınç (OR: 1,43, %95 CI: 1,203–1,964), yüksek BKO (OR: 2,202, %95 CI: 2,095–2,941) ve yüksek TG (OR: 1,21, %95CI: 1,124–1,498) düzeylerinin HBS ile anlamlı şekilde ilişkili olan faktörler olduğu saptandı (Tablo 6).
Tartışma
Çalışmamızda başka bir uyku bozukluğu eşlik etmeyen HBS hastalarında HL, hipertansiyon, obezite ve MeS gibi kardiyovasküler hastalıklar için bilinen risk faktörlerinin daha sık gözlendiği saptandı.
Daha önce yapılmış çalışmalar ve meta-analizlerde HBS ve KVH ilişkisine dair farklı görüşler bulunmaktadır. HBS’nin KVH veya KAH ile ilişkili olduğuna dair bir çok çalışma mevcuttur (15,17,18,20,21,23,24,30). Bir kohort çalışmasında sadece sekonder HBS’nin hipertansiyon ve KVH riskini artırdığı saptanmış (30). Prospektif kohort grubunda yapılan bir çalışmada HBS’nin varlığı, 10 yıllık takip sonrasında KVH mortalite riski ile ilişkili bulunmuştur (18). Takip süreleri 2 ila 20 yıl arasında değişmekte olan 18 kohort, HBS ve KVH ve/veya tüm nedenlere bağlı mortaliteyi araştıran 15 çalışma ile PLMS ve KVH ve mortalite arasındaki ilişkiyi değerlendiren 3 çalışmayı inceleyen sistematik incelemede HBS ile KVH ve tüm nedenlere bağlı mortalite için prognostik bir faktör olarak saptanamamış ancak çok sınırlı olmakla birlikte, PLMS’nin KVH ve mortalite için prognostik bir faktör olabileceğini belirtmişlerdir (31). Prospektif sekiz gözlemsel çalışmanın incelendiği 644.506 hastanın dahil olduğu bir başka meta-analizde ise kontrol grubuna göre hipertansiyon prevalansı, diyabet ve HL anlamlı olarak daha yüksek bulunmuş ancak HBS hastalarının sadece tüm nedenlere bağlı mortalite riskinin daha yüksek olup HBS hastalarında artmış serebrovasküler ve KVH riskini kanıtlayamamışlardır (32). Literatürde HBS’de sempatik aktivasyondaki artışı vurgulayan önemli çalışmalar bulunmaktadır. A11 çekirdeğine stereotaksik bilateral 6-hidroksidopamin lezyonlu olan sıçanlarda RLS ile uyumlu davranışlarla sonuçlandığı gösterilmiştir (33). HBS’de A11 diensefalospinal yolağın hipofonksiyonu ile ilişkili olan dopamin yetmezliği, omurilikte somatosensoryal ve sempatik yolakların disinhibisyonu sonucu sempatik aktivasyonda artış gerçekleşeceği öne sürülmüştür (17). Artmış sempatik aktivasyon ya da gece kan basıncı ve nabız hızındaki artışa bağlı gelişen otonomik disfonksiyon ile KVH ve SVH sıklık ve insidansında artışına neden olmaktadır (17,34,35). Bir başka çalışmada kardiyak otonomik disfonksiyon ve HBS semptomlarının şiddeti arasında ilişki olduğu saptanmıştır (36). HBS hastalarında sağlıklı bireylere göre daha zayıf vasküler endotelyal fonksiyona sahip olduğu gösterilmiştir (37). HBS’de bozulmuş endotel fonksiyon dışında artmış aort sertliği, kılcal tortuozite, kalp hızı değişkenliği ve periferik hipoksi gibi çeşitli vasküler bozukluklar için risk artmaktadır (38-40). Sempatik hiperaktivite endotel hasarına ve ateroskleroza katkıda bulunmaktadır (41). Ayrıca HBS hastalarında artmış sempatik aktivite, arteriyel baro refleks ve periferik vasküler rezistansın bozulmasında da rol oynayabilmektedir (42).
Prospektif kohort grubunda yapılan bir çalışmada HBS’nin varlığı, 10 yıllık takip sonrasında KVH mortalite riski ile ilişkili bulunmuştur. Bu ilişki HBS süresine bağlı olduğu, HBS hastalık süresi ne kadar uzunsa, KVH mortalite riski de o kadar yüksek olduğu saptanmış. Ayrıca ortak HBS komorbiditeleri olan olgular dışladıktan sonra, örneklem boyutu azalmasına rağmen HBS süresi ile KVH mortalitesi arasındaki ilişki daha güçlü saptandı. Bu sonuç ile mortalitenin sadece HBS’ye eşlik eden komorbiditeler ile açıklanamayacağı öne sürülmüştür (18). Bu çalışmada KVH için önemli bir değişken olan hem sistolik hemde diyastolik arteriyel kan basınç değerlerinin yüksek olduğu ve HBS ile anlamlı şekilde ilişkili olan faktörler arasında sistolik arteriyel kan basıncı yüksekliğinin yer aldığı ve özellikle HBS süresi ile korelasyonun olduğunu saptadık. Bu bulgu literatür ile uyumlu olarak tansiyon yüksekliğinin sempatik hiperaktivasyon sonucu gelişen endotel hasarı ve dolayısıyla arterioskleroza katkıda bulabileceği hipotezini desteklemektedir.
HBS’nin hiperkolesterolemi ile anlamlı şekilde ilişkili olduğuna dair çalışmalar yanında ilişkili olmadığını vurgulayan çalışmalarda bulunmaktadır (43,44). Schlesinger ve ark. (21) hiperkolesteroleminin HBS hastalarında 1,6 kat daha fazla olduğu, ayrıca trigliserit değerlerinde yükseklik ve HDL-K değerlerinde anlamlı düşüklük gözlemlemişlerdir. Bu çalışmada literatürle uyumlu şekilde TK, TG, LDL-K değerleri HBS grubunda istatistiksel anlamlılıkta daha yüksekti. Bununla birlikte HBS’li erkek olgularda TG değerleri belirgin yüksek, HDL-K değerinin ise daha düşük olduğu saptandı. Ayrıca yüksek TG düzeyleri (OR: 1.21, %95 Cl 1,124-1,498) HBS ile ilişkili faktörlerden biriydi.
HBS’nin patofizyolojisi hala netlik kazanmamıştır. HBS hastalarındaki obezite birlikteliğine dair çalışmalar farklı hipotezlerin ortaya çıkmasına neden olmuştur. Salas ve ark. (45) obezitesi olan bireylerde kontroller ile karşılaştırıldığında daha düşük sayıda striatal dopamin D2 reseptörüne sahip olduğu saptamışlardır. Schilling ve ark. (46) ise metabolik disregülasyonun HPA-eksen aktivasyonu ve inflamasyon yolu ile HBS patogenezinde rol oynadığını öne sürülmüşlerdir. Obezite ve metabolik bozukluklar için aşırı kilo dışında çalışmalarda sıklıkla kullanılan abdominal obeziteyi gösteren bel çevresi ve BKO, VKİ, VAI ve BAI gibi indeksler bilinmektedir (28,29). On beş çalışmanın sistematik derlemesi ile 197.204 kişiyi kapsayan bir meta-analiz, aşırı kilo ve obezite ile HBS arasında güçlü ilişkili olduğunu göstermektedir (47). Bazı çalışmalar, yüksek VKİ’nin HBS olasılığını arttırdığını bildirmiştir (3,16,48). Beş Avrupa ülkesinde (n=18,890) yapılan kesitsel bir çalışmada HBS 1,22 kat daha yüksek VKİ oranı ile ilişkili saptanmış (49). Ayrıca VKİ ile HBS arasındaki ilişkinin kadınlarda daha belirgin olduğu da gösterilmiştir (3-47). Bel çevresi ve BKO, KVH riskinin belirlenmesinde kullanılan basit abdominal obezite ölçümlerindendir (50). Özellikle kadınlarda BKO ile KVH mortalite arasında daha yüksek bir ilişki olduğunu gösterilmiştir (51). Bizim çalışmamızda, HBS hastalarında BKO oranın anlamlı ölçüde daha yüksek olduğu ve HBS ile yaklaşık 2,21 kat daha yüksek ilişki olduğunu saptadık. Bu veri literatür ile uyumlu şekilde HBS‘nin özellikle obezite ve KVH arasındaki olası ilişkisini güçlü bir şekilde desteklemektedir.
HBS ile KVH ve kardiyovasküler mortaliteye yatkınlığı artıracak olası mekanizmalar arasında HBS’ye bağlı gelişen zayıf uyku kalitesi ve yetersiz uyku süresinin serum C-reaktif proteinleri gibi inflamatuvar sitokinlerin aktivasyonunu artırarak KVH gelişimine katkıda bulunabileceği ve yüksek tansiyon, KKH ve kardiyovasküler mortalite ile ilişkili olduğu vurgulanmıştır (35,52-55). Gottlieb ve ark. (56) HBS için KVH risk artışında olası üç farklı mekanizmanın etkili olabileceğini ileri sürmüştür. Bu mekanizmalar içinde HBS’nin PEHB birlikteliğine bağlı olarak uykuda artan kalp hızı ve kan basıncındaki artış; uyku fragmantasyonu ve uyku yoksunluğuna bağlı gelişen nöral, metabolik, oksidatif, inflamatuvar ve vasküler olumsuz etkiler ve KVH açısından risk oluşturabilecek Fe eksikliği yer almaktadır (56). Bu çalışmada PEHB’nin olası etkisini dışlamak için bu hastalar dahil edilmedi. Ayrıca Fe ile Ferritin, CRP, WBC inflamatuvar süreci gösterebilecek değerler açısından da gruplar arasında fark saptanmadı ancak yinede uyku fragmantasyonu ya da uyku yoksunluğunun yarattığı olası olumsuz etkinin bu süreci desteklediğini düşünmekteyiz.
Çalışmada HBS dışındaki uyku bozuklukları varlığının sadece klinik değerlendirme ile dışlanmış olması önemli bir limitasyon olabilir. Her ne kadar dikkatli bir değerlendirme yapılmış olsa bile KVH için risk faktörü olabilecek aşikar olmayan uyku bozuklukları değerlendirmede dışlanamamış olabilir. Örneklem sayısının nispeten küçük olması da analizleri etkileyebilecek limitasyon faktörleri arasında sayılabilir.
Sonuç
Çalışmada diğer uyku bozukluklarının eşlik etmediği HBS’li hastalarda HL, HT, obezite ve MeS gibi KVH’ler için bilinen risk faktörlerinin daha fazla görülmesi HBS ile KVH riski arasında ki ilişkinin önemini göstermektedir. Bu hasta popülasyonunda KVH’ler için bilinen risk faktörlerinin dikkatli bir değerlendirme ile gözden geçirilmesi gereklidir. HBS ile kardiyovasküler risk faktörleri arasındaki patofizyolojik ilişkinin belirlenmesi için daha çok çalışmaya ihtiyaç vardır.
Etik
Etik Kurul Onayı: Sağlık Bilimleri Üniversitesi İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan 2018/1494 protokol numarası ile etik kurul onayı alınmıştır.
Hasta Onayı: Çalışmanın tüm katılımcılar sözlü ve yazılı olarak bilgilendirilmiş ve yazılı onay alınmıştır.
Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir
Yazarlık Katkıları
Konsept: Ş.A., C.Ö., S.N.S., Dizayn: Ş.A., C.Ö., S.N.S., Veri Toplama veya İşleme: Ş.A., Analiz veya Yorumlama: Ş.A., C.Ö., S.N.S., Literatür Arama: Ş.A., Yazan: Ş.A.
Çıkar Çatışması: Bu makale ile ilgili yazarlar arasında herhangi bir çıkar çatışması yoktur.
Finansal Destek: Bu makale ile ilgili hiçbir kişi ya da kurumdan finansal destek alınmamıştır.