Giriş
Obstrüktif Uyku Apne sendromu (OSAS), uyku sırasında üst solunum yolunun tekrarlayıcı kısmi ya da tam obstrüksiyonu, horlama ve gündüz aşırı uykululuk ile karakterize olan kronik bir hastalıktır. Hipertansiyon, kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalıklar OSAS’de en sık karşılaşılan komorbit hastalıklardır (1-4).
OSAS’nin primer, sekonder kas hastalıkları, herediter ya da akkiz polinöropatilerde sıklığının arttığı bazı çalışmalarda bildirilmiştir (1,5-10). Bununla birlikte OSAS’nin kronik fazda aksonal polinöropatiye neden olduğu birkaç çalışmada gösterilmiştir (11-13). OSAS’nin motor ünit sayısı (MUS) üzerine etkisi ise şimdiye kadar hiç çalışılmamıştır. Bir motor ünit medulla spinaliste, ön boynuz motor nöronu, aksonu ve inerve ettiği tüm kas liflerini içeren bir komplekstir. MUS, motor nöron veya motor aksonun hasarlanmasına ya da ölmesine neden olan hastalıklarda klinik durumu belirlemek, progresyonu takip etmek için kullanılan bir yöntemdir (14-18).
Bu çalışmada OSAS’nin neden olduğu rekürren intermittant kronik hipokseminin MUS üzerindeki etkisini araştırmak istedik.
Gereç ve Yöntem
Çalışma evrenini Eylül 2008/Eylül 2009 tarihleri arasında Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı Uyku Laboratuvar’ına başvuran ve uyku incelemesi yapılan hastalar oluşturdu. Çalışmaya yaş ortalaması 45,3±10,6 [minimum (min): 14, maksimum (maks): 77] olan 95 erkek ve yaş ortalaması 46,7±11,5 (min: 25-maks: 70) olan 24 kadın toplam 119 hasta dahil edildi.
Çalışmaya dahil edilmeleri için: Diabetes mellitus ya da Kronik Obstrüktif Akciğer hastalığı tanısı olmaması ve daha önce karpal tünel sendromu (KTS) nedeni ile opere olmama kriteri arandı. İleti çalışması sonrasında ise polinöropati ya da KTS saptanmış, rutin incelemesinde diabetes mellitus kriterlerini karşılayacak ölçüde yüksek açlık kan şekeri düzeyi olan hastalar çalışma dışı bırakıldılar.
Uyku Çalışması
Hastaların tamamı uyku polikliniğine gündüz aşırı uykululuk, horlama yakınması ile başvurmuş ve tüm gece polisomnografi (PSG) incelemesi yapılmıştır. Tüm gece PSG incelemesi kompüterize sistem (Kommet, Grass Telefactor) ile yapılmış ve kayıtlamada şu parametreler kullanılmıştır: Elektrookülogram (2 kanal), elektroensefalogram (6 kanal), submental kas elektromiyografi (2 kanal), her iki bacak anterior tibial kas elektromiyografi (2 kanal), elektrokardiyogram (1 kanal), airflow (oro-nazal basınç ayarlı-kanül), göğüs ve abdöminal hareketleri solunum indüktans pletismografi (2 kanal) ve parmak problu-pulse oksimetri ile arterial oksihemoglobin satürasyonu (SaO2: 1 kanal). Kayıtlamalar 10 mm/s süpürme hızı ile yapılmıştır. Uyku evrelemeleri ve apne, hipopne skorlamaları Amerikan Uyku İlacı Akademisi 2007 kurallarına göre yapılmıştır (19). Apne, nazal kanül sinyal genliğinde ≥10 sn süre ile termal sensör tepe sinyalinde bazal genliğe göre %90 veya daha fazla düşme olarak tanımlanmıştır. Hipopne, nazal kanül sinyal genliğinde bazala göre ≥%50 azalma (airflow sinyali, göğüs ya da abdöminal sinyaller) ve oksijen satürasyonunda bazala göre ≥%3 düşme veya buna eşlik eden arousal dönemler olarak kabul edilmiştir.
Apne-hipopne indeksi (AHİ) <15 olanlar kontrol, AHİ ≥15 olanlar ise hasta grubu olarak sınıflandırıldı.
Elektrofizyoloji Çalışması
Tüm gece PSG incelemesi tamamlandıktan hasta uyandıktan ve kayıtlar raporlanmadan önce ileti çalışmaları tamamlandı. Her hastada sağ elde N. medianus ve N. ulnaris motor ve duysal sinirler ortodromik olarak bilek düzeyinden uyartıldı. Motor sinir ileti çalışması submaksimal uyarım ile N. medianus için M. abductor pollicis brevis ve N. ulnaris için M. abductor digiti minimi kasından elde edilen birleşik kas aksiyon potansiyeline ait distal latans ve amplitüdleri, proksimal uyarım ile bu sinirlere ait ileti hızları belirlendi. Duysal sinir çalışmaları ise bilek düzeyinde uyarı ile N. medianus için 2. parmaktan, N. ulnaris için 5. parmaktan elde edilen potansiyellere ait distal latans, amplitüd ve sinir ileti hızları hesaplandı. Çalışmaya dahil edilme kriterlerine uygun olan hastalarda N. medianus bilekten submaksimal uyarım ile M. abductor pollicis brevisten kayıt edilen maksimum M yanıtı elde edildikten sonra, MUS çalışması otomatik incremental method ile Keypoint elektromiyografi cihazında (Dantec, Skovlunde, Denmark version 3.0) yapıldı.
İstatistiksel Analiz
Tüm verilerin istatistiksel analizi SPSS 21.0 for Windows versiyonu kullanılarak yapıldı. Tüm değişkenler için normaliteler kontrol edildi. Data bilgi dağılımı normal olmayan sonuçlar için uygun non-parametrik testler seçildi. Gruplar arası normal dağılımı karşılaştırmak için “student t-test” ve “One-Way ANOVA” ve normal dağılımı olmayan veriler için ise “Mann-Whitney U test” ve “Kruskal-Wallis test” kullanıldı. Gruplar arası kategorik değişkenler için analiz “ki-kare test” ya da “Fisher’s exact test” uygulandı. MUS değerini etkileyen bağımsız değişkenlerin saptanması için lineer regresyon denklemi oluşturulmuştur. MUS bağımlı değişken olarak, yaş, vücut kitle indeksi (VKİ), N. median motor amplitüd, minimum oksijen satürasyonu ve AHİ değişkenleri bağımsız değişken olarak denkleme alınmıştır. Sonuçlar, ortalama ± standart deviasyon, median (min-maks) olarak verildi. P<0,05 anlamlı olarak kabul edildi.
Bulgular
Çalışmaya dahil edilme ve dışlanma kriterleri sonucunda çalışmaya dahil edilen 119 hasta AHİ’ye göre 2 gruba ayrıldı (grup 1: AHİ <15 ve grup 2: AHİ ≥15,0). Grup 1’de AHİ ortalaması 5,4±4,5 (min: 0,1-maks: 14,2) olan 57 hasta ve grup 2’de ise AHİ ortalaması 51,9±25,3 (min: 15,2-maks: 106,5) olan 62 hasta bulunmaktaydı (p=0,0001). Hasta grubunda yaş ortalaması 47,8±9,7 (min: 21-maks: 77), kontrol grubunda ise 43,2±11,4 (min: 14-maks: 70) saptandı (p=0,02). Cinsiyet açısından hasta grubunda, kontrol grubuna göre daha az sayıda kadın hasta belirlendi (p=0,0001).
Bununla birlikte kayıt sırasında belirlenen minimum O2 satürasyonu açısından değerlendirildiğinde; hasta grupta min: O2 düzeyi 70,9±14,9 (min: 12-maks: 91) ve kontrol grubunda 88,3±5,7 (min: 71-maks: 98) belirlendi (p=0,0001). Kayıt süresince hasta grubunda 57,5±18,1 (0-284,9) dk, kontrol grubunda ise 5,1±16,3 (0-101,1) dk süre O2 satürasyonun %88 altında geçtiği saptandı (p<0,00) (Tablo 1).
Uyku skorlaması sonucu uyku evrelerinin tüm uyku süresi içerindeki yüzde oranına bakıldığında hasta grubunda N1 ve 2’nin daha fazla, N3 ve hızlı göz hareketi döneminin ise daha az dilimi kapsadığı gözlendi (sırası ile 0,03, 0,04, <0,00, 0,003) (Tablo 1).
N. medianusun bilek düzeyinde uyarımı ile M. abduktor pollisis brevis kasından elde edilen motor sinir iletileri sonucunda distal latans hasta grubunda 3,7±0,3 (min: 2,9-maks: 4,3) msn, kontrol grubunda ise 3,7±0,3 (min: 2,6-maks: 4,3) msn elde edildi (p=0,1). Tablo 2’de de gösterildiği üzere N. medianus’a ait motor ve duysal sinir distal latans ve birleşik kas aksiyon potansiyellerine ait amplitüdler arasında istatistiksel bir farklılık saptanmadı. Ancak hasta grubunda ileti hızı 58,4±4,3 (min: 51,2- maks: 70,8) m/sn iken kontrol grubunda 60,6±5,2 (min: 50- maks: 71,2) m/sn olup ileti hızı normal limitlerde olmasına rağmen hasta grubunda ileti hızı istatistiksel olarak anlamlı oranda daha yavaş olduğu belirlendi (p=0,01).
Hasta ve kontrol grubunda MUS’nin çalışılacağı maksimum M alanları arasında istatistiksel bir fark olmadığı saptandı (0,5). Bununla birlikte hasta grubunda MUS, 127,7±40,2 (min: 22,8- maks: 235) iken kontrol grubunda 155,3±41,1 (min: 46,6- maks: 251,7) olarak hesaplandı. İstatistiksel olarak MUS sayısının hasta grubunda anlamlı oranda daha düşük olduğu belirlendi (p=0,0001) (Tablo 2).
Tablo 3’te MUS ile değişkenler arasındaki korelasyon ilişkisi irdelendi. Yaş MUS ile korelasyon göstermezken, VKİ, N. median distal latans ile MUS arasında negatif korelasyon bununla birlikte min: O2 satürasyonu ve N. medianus ileti hızı ile MUS arasında pozitif korelasyon saptandı.
Yaş, VKİ, median motor amplitüd, minimum oksijen satürasyonu ve AHİ değişkenlerinin MUS üzerine etkisini araştırmak üzere yapılan lineer regresyon analiz sonuçlarına göre AHİ (p=0,023) ve N. medianus motor amp’nin (p=0,015) MUS’yi belirleyen bağımsız değişkenler olduğu gösterilmiştir.
Tartışma
Bu çalışma sonucunda 2 önemli ana sonuç elde ettik.
1. AHİ ≥15,1 üzerinde olan OSAS’li hastalarda MUS, AHİ ≤15 olan hastalara göre belirgin olarak daha düşüktür. 2. Uyku apne sendromlu hastalarda subklinik polinöropati bulunmaktadır.
OSAS’nin patofizyolojisinde, üst solunum yolunun anatomik anormalliklerinin yanı sıra kas tonus disregülasyonun önemli yeri olduğu bilinmektedir. Kas tonus disregülasyonunun temel nedeni ise üst solunum yolu periferik sinir ve kas yapısı anormalliklerine atfedilmiştir (20-22).
Periferik sinir ya da kas sistemi çalışmaları sıklıkla OSAS’nin patofizyolojisini tanımlamak (8,20) ya da nadiren progresif süreci göstermek (23,24) amaçlı yapılandırılmıştır. Bu konuda üç farklı yöntem ile histopatolojik, metabolik, elektofizyolojik üst solunum yolunda kronik nörojenik değişikliğin geliştiği gösterilmiştir. Histopatolojik yöntemler ile OSAS’li hastaların palatofaringeus, genioglossus ve diğer yumuşak doku kaslarında hasta örneklerinde, kronik nörojenik değişikliği telkin eden; bağ doku miktarında artış, kas lifi boyutlarında, form ve şekillerinde anormallikler, kas liflerde gruplaşma yuvarlak ya da lobüler görüntü saptamışlardır (20-23,25,26). Bununla birlikte yumuşak doku kasında satellit hücrelerini belirlenmiş olması, bu alanda kas hasarı sonrası rejenerasyonun olduğunu düşündürmüştür (20). Metabolik çalışmalarda ise Ferini-Strambi ve ark.’nın (26) yaptığı çalışmada, M. uvulae kasında glyco litik, glycogen olytik ve anaerobik enzimatik aktivitenin normal hastalara göre artmış olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte elektrofizyolojik olarak ise Svanborg’nin (27) pilot çalışmasında; OSAS’li hastaların M. palatopharyngeus kasına ait iğne elektromiyografi (EMG) incelemesinde yine kronik nörojenik değişikliği gösteren spontan aktivite, polifazik potansiyel ve kas lifi yoğunluğunda azalma bulgularını saptamışlardır. Bu yöntemler ile OSAS’nin patofizyolojisinde kronik nörojenik sürecin rol aldığı vurgulanmıştır (23).
OSAS patolofizyolojisinde kronik intermitant hipokseminin üst solunum yollarında kronik nörojenik hasara neden olduğu belirlenirken, aynı fizyopatolojik olayın MUS üzerinde etkisi şimdiye kadar araştırılmamıştır.
MUS’nin kantitatif olarak belirlenmesi, özellikle polinöropati, ön boynuz motor nöron tutuluşu gösteren hastalıklar, radikülopatiler, tuzak nöropati, serebrovasküler hastalıkları olan olgularda klinik durumlarını belirleme ve progresyonunu takip etmede sıklıkla kullanılmaktadır (15-18,28-32). Serebrovasküler hastalıklarda, trans-sinaptik inhibisyon varlığı, juvenil miyoklonik epilepsi hastalarında ise subklinik ön kök hücresi tutuluşu nedeni ile MUS’nin azaldığı gösterilmiştir (14,32).
Bizim çalışmamızda da AHİ ≥15 olan hastalarda kontrol grubuna göre, M. abductor pollicis brevis kasından elde edilen MUS’de istatistiksel olarak azalma olduğunu saptadık (Tablo 2). Bu çalışmada her iki grup arasında birleşik kas aksiyon potansiyeli amplitüdünde belirgin farklılık olmaması önemli bir bulguydu (Tablo 2).
MUS’yi etkileyecek faktörler açısından değerlendirildiğine, bizim çalışmamızda MUS’nin, min: O2 satürasyonu, motor ve duysal sinir birleşik kas aksiyon potansiyel amplitüdü ve ileti hızı ile pozitif korelasyonu belirlenirken, VKİ ve motor sinir distal latansı ile ters korelasyonu olduğu saptadık (Tablo 3). MUS’nin yaş ve cinsiyet ile korelasyonu olmadığını belirledik. McNeil ve ark. (28) MUS’nin ileri yaşlarda özellikle 6. dekattan sonra azalmaya başladığı göstermişlerdir. Çalışmamızda her ne kadar gruplar arası yaş ortalaması farklı çıksa da her iki grupta dağılımın normal olması yaş ile MUS arasında korelasyonun istatistiksel olarak anlamsız çıkmasına neden olmuştur. Ancak VKİ ile elde edilen ters korelasyonun varlığı OSAS’de yumuşak doku kaslarında histopatolojik olarak bağ doku miktarında artış, kas liflerinde ve boyutlarındaki anormalliklerin (25,33) sadece lokal değil yaygın olduğunu düşündürtmektedir.
Friberg ve ark. (23) O2 satürasyon yüzdesi ile üst solunum yolu histopatolojik değişiklikleri arasında anlamlı bir ilişki bulmazken, farklı çalışmalarda, akut ve kronik noktürnal desatürasyon ile polinöropati arasındaki ilişki olduğunu göstermişlerdir (13,20). Bu sonuç bizim çalışmamızda minimum O2 satürasyonu ile total MUS arasında pozitif korelasyon bulgusunu da desteklemektedir (Tablo 3). Bununla birlikte MUS’yi etkilemesi muhtemel olan VKİ, yaş, O2 satürasyonu ve AHİ ile yapılan regresyon analizlerinde, AHİ (p=0,023) ve N. medianus motor amp’nin (p=0,015) MUS’yi belirleyen bağımsız değişken olduğu belirlendi (Tablo 4).
Düşük frekansta mekanik vibrasyona maruz kalan ekstremite kasında stres, fatik (34) ve periferik sinir lezyonu geliştiği gösterilmiştir (35). Horlama hastalığı olan hastalarda travmatik vibrasyon sadece kas lifini değil ayrıca efferent motor sinir ve duysal siniri de etkilediği gösterilmiştir (20).
O’Halloran ve ark.’nın (8) yaptığı çalışmada, streptozotosin ile indüklenmiş diyabetli fare denekleri akut hipoksi ve asfiksiye maruz bırakıldıklarında, sternohyoid kas EMG aktivitesinde belirgin bir bozulma olduğunu göstermişlerdir ve diyabetik hastalardaki OSAS insidansının yüksek olmasının nedenini ise bu hastalardaki fizyolojik anormalliklerin öncelikli olarak dilatatör kaslara olan kraniyal motor uyarımını bozulmaya bağlamışlardır. Benzer şekilde herediter polinöropatili olgularda da OSAS prevelansının yüksek olması (5-7) bu düşünceyi desteklemektedir. Bu bulgular kronik sistemik hastalıkların lokal etkilerinin farklı hastalıklara çanak açtığını göstermektedir.
Kronik hipoksemide polinöropati insidansının arttığı daha önceki çalışmalarda gösterilmiştir. Bununla birlikte özellikle Kronik Obstrüktif Akciğer hastalığı olan hastalarda hipokseminin ağırlığı ile polinöropatinin ağırlığı arasında pozitif korelasyon olduğu belirlenmiştir (13,36). Ancak Lüdemann ve ark. (11) ilk kez OSAS hastalarda aksonal polinöropati olduğunu göstermişlerdir. Bizim çalışmamızda ise ileti çalışmasında polinöropati saptanan olgular çalışma dışı bırakılmasına rağmen, hasta grupta N. medianus motor sinir ileti hızı kontrol grubuna göre istatistiksel olarak daha yavaş saptandı (Tablo 2). Sonuçta Lüdemann ve ark. (11) çalışmasını destekler şekilde bizim çalışmamızda da OSAS hastalarında subklinik aksonal tutuluşun gözlendiği polinöropati varlığı tespit edilmiş oldu.
Friberg ve ark. (23) OSAS’de horlamanın kronik olarak periferik travmaya neden olarak üst solunum yolunda progressif lokal nörolojik lezyona neden olduğu ve OSAS’nin, basit horlama ile ağır OSAS arasında progresif bir hastalık olduğu vurgulamışlardır. Svanborg ve Larsson (24) tedavi edilmeyen horlama hastalığı olan olguların takiplerinde hastalığın artığını belirlemişlerdir.
Sonuç
Sonuçta; bu araştırmaların ışığında, OSAS’nin klinik olarak progresif bir hastalık olduğu kaçınılmaz bir sonuç, bununla birlikte kronik hipokseminin gerek aksonal polinöropatiye neden olarak, gerekse MUS’de azalmaya neden olarak olayın sadece lokal değil sistemik progresif bir hastalık olduğunu düşündürmektedir.
Etik
Etik Kurul Onayı: Etik kurul onayı alınmıştır.
Hasta Onayı: Hastadan sözlü onam alınmıştır.
Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu tarafından değerlendirilmiştir.
Yazarlık Katkıları
Konsept: Y.S., Dizayn: K.A., Veri Toplama veya İşleme: K.A., T.P., Analiz veya Yorumlama: H.B., Y.S., Literatür Arama: K.A., T.P., G.S., Yazan: K.A.
Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.
Finansal destek: Bu çalışma için finansal destek alınmamış ve yazarlara finansal destek sağlanmamıştır.