Giriş

Narkolepsi çekirdek semptomlar olarak karşı konulmaz gündüz uykululuk hali, katapleksi, bunlara eşlik eden hipnogojik/hipopompik halüsinasyonlar ve uyku paralizisi ile karakterize santral hipersomnolans grubunda yer alan nörolojik bir hastalıktır (1). Uyku ataklarının en önemli özelliği, hastanın günlük işleri sırasında aniden ortaya çıkması, 10-20 dakika kadar sürmesi, uykunun dinlendirici karakterde olması fakat atağı takip eden 2-3 saat içinde hastanın tekrar karşı konulamaz uyku isteği duymasıdır. Narkolepsi için güncel sınıflama değişmiş olup artık katapleksili ve katapleksisiz narkolepsi yerine tip 1 ve tip 2 narkolepsi şeklinde sınıflandırılması önerilmektedir (2). Amerika Birleşik Devletleri kaynaklı çalışmalarda narkolepsinin uyku apne sendromu ve huzursuz bacaklar sendromundan sonra üçüncü sırada en sık görülen uyku bozukluğu olduğu ortaya konulmuştur (3). Ülkeler ve etnik gruplar arasında farklılık gösterse de narkolepsi prevalansı %0,03 ile %0,1 oranları arasında değiştiği bildirilmektedir. Erken çocukluk ve beşinci dekadda yaşlarda iki pik şeklinde bimodal dağılımı olduğu bilinmektedir (1). Hastalığın patofizyolojisinin, lateral hipotalamusta hipokretin (orexin) üreten hücrelerin kaybına bağlı otoimmün bir süreçte geliştiği düşünülmektedir. Özellikle tip 1 narkolepsinin genetik bir gösterge olan DQB1*0602, HLA DR15, HLA DQ6 pozitif kişilerde görülmesi bu hipotezi desteklemektedir (4). Hastalığın kesin tanısı için klinik bulgular, Polisomnografi (PSG) ve Çoklu uyku latans testi (ÇULT) büyük bir önem taşımaktadır. Klinik olarak hemen her gün, en az üç ay olan gündüz aşırı uykuluk hali ile birlikte ani ve geçici epizotlar şeklinde duygulanım değişiklikleri ile tetiklenen kas tonus kaybı özellikle tip 1 narkolepside önemlidir. ÇULT’ta ortalama uyku latansı sekiz dakika ya da daha kısa olmalıdır ve en az altı saat (yeterli) gece uykusundan sonra iki veya daha fazla REM uyku evresiyle başlayan uyku atakları (Sleep-Onset REM, SOREM) izlenmelidir. Alternatif tanı yöntemi olarak beyin omirilik sıvısı (BOS) hipokretin düzeyleri 110 pg/ml veya daha düşük olmalı, ya da ortalama normal kontrol değerlerinin üçte biri ya da daha azı olmalıdır (2).

Özellikle genç popülasyonda narkolepsi sıklıkla primer bir hastalık olarak karşımıza çıkmaktadır. İkincil narkolepsi nadir görülmekle birlikte, tedavisi diğer narkolepsilerden farklı olması nedeniyle her zaman akılda tutulmalıdır. Genel bir kural olarak bu hastalarda hipotalamus ya da rostral orta beyin komşuluğunda bulunan görme yollarındaki etkilenmeye bağlı görme kayıpları, kortikospinal yol hasarına bağlı fonksiyonel kayıplar, hafıza güçlükleri ve hipofiz bezi fonksiyon bozukluğuna bağlı semptomlar görülebilir. Hipotalamik hasar sıklıkla hipokretin üreten nöronların ya da bu nöronların projeksiyon liflerinin hasarlanması sonucu BOS’ta düşük hipokretin seviyelerine sebep olmaktadır (5). Beyin damar hastalıkları, intrakraniyal tümörler, kafa travması, ensefalit, enfeksiyon/aşılar sonrası ve sarkodioz, multipl skleroz gibi enflamatuvar süreçte hipotalamusta hasara neden olan hastalıklar ikincil narkolepsiye neden olabilir (2,6,7).

Biz de bu olgu sunumunda, uyku polikliniğimize aşırı uykululuk şikayetiyle başvuran ve medikal sebeplere bağlı tip 2 narkolepsi tanısı alan üç ayrı olgu yardımıyla Parkinson hastalığı (PH) ve narkolepsi birlikteliği, interferon tedavisinde görülen narkolepsi ve lenfositik histiyositozun intrakraniyal tutulumuna bağlı narkolepsiyi tartışmak istedik.

Olgu Sunumları

Olgu 1

Yaklaşık on yıldır PH nedeniyle takipli 74 yaşındaki erkek hasta üç yıl önce uyku polikliniğimize gün içi uyku atakları nedeniyle başvurdu. Hastanın nörolojik muayenesinde maske yüz, sol elde belirgin istirahat tremoru ve hafif dişli çark bulgusu mevcuttu. Hastanın Epworth Uykululuk Skalası (Epworth Sleepines Scale, ESS) puanı 16 olarak hesaplandı. Hasta tedavi olarak levodopa+benserazid 125 mg 5x1, pramipeksol 3 gr/gün, rasajilin 2 mg/gün ve modafinil 100 mg/gün alıyordu. Yapılan PSG’de uyku latansı 2,5 dakika olup uyku etkinliği %91 idi. Gece boyunca patolojik düzeyde anormal solunum olayına veya periyodik bacak hareketlerine rastlanılmadı. Ertesi gün yapılan ÇULT’da 2 SOREM gözlendi (Şekil 1). Ortalama uyku süresi 6 dakika idi. Kraniyal manyetik rezonansda (MR) hafif kortikal atrofi ve MR Spektroskopisinde hipotalamik bölgede yüksek kolin piki saptandı (Şekil 2a, 2b) Hastanın dopamin agonisti (pramipeksol) kesildi ve kullandığı modafinil dozu 400 mg/gün’e kadar çıkıldı. ESS puanı 13 olan hastanın gün içi uykululuk hali azalmakla beraber devam etmekteydi. Hastaya sodyum oksibat (Xy) başlandı. Ancak yeterli etkinlik görülmemesi nedeniyle devam edilmedi. Hasta halen uyku polikliniğimizde medikal sebelere bağlı tip 2 narkolepsi ve Parkinson hastalığı tanıları ile takip edilmektedir.

Olgu 2

Kırk dört yaşında kadın hasta uyku polikliniğimize gün içi uyku atakları nedeniyle başvurdu. Öğretmen olan hastamız gün içinde öğrencilere ders verirken uykuya daldığını, öğrencilerin uyarmasıyla uyandığını ve gün içinde defalarca bu şikayeti olduğunu belirtti. Nörolojik muayenesi normal olan hasta başvuru sırasında herhangi bir ilaç kullanmamaktaydı. Hasta, 2 yıl önce miyomektomi operasyonu sırasında kan transfüzyonu yapıldığını, sonrasında hepatit C enfeksiyonu geçirdiğini ve bir yıl süreyle alfa interferon tedavisi aldığını, şikayetlerinin de bu tedaviden 5-6 ay sonrasında başladığını belirtti. ESS’de 14 puan alan hastanın kraniyal MR’ı normal bulundu. MR spektroskopide pons, hipokampus, talamus, parieto-oksipital korteks, frontal lob ve hipotalamik bölgede kolin piki yükselmiş olarak bulundu (Şekil 3a, 3b). Yapılan PSG’de uyku latansı 1 dakika, dakika uyku etkinliği %94 olarak ölçüldü ve gece uykusunun REM uykusuyla başladığı görüldü. Diğer uyku bozukluklarına dair patoloji gözlenmedi. Ertesi gün yapılan ÇULT’da 3 SOREM gözlendi ve ortalama uyku latansı 4 dakika idi (Şekil 4). Hastaya modafinil 200 mg/gün tedavisi başlandı ve ESS 9 olan hastanın uyku ataklarının belirgin olarak düzeldiği gözlendi. Hastanın romatolojik tetkiklerinde ANA pozitif (1/100), nRNP/Sm, Sm, SS-A, SS-A, Scl-70,Scl-70, Jo-1, Sentromer B, dsDNA, Nükleozom, AMA-M2, PCNA, C3c ve C4 negatif idi. Ro-52, Histon pozitif olup, HLADQB10602 zayıf pozitif idi. Hasta romatoloji bölümünde serolojik açıdan yakın takip edilmekte ve herhangi bir ilaç kullanmamaktadır.

Olgu 3

Kırk yaşında kadın hasta uyku polikliniğimize onkoloji hastalıkları bölümünden gün içi uyku atakları nedeniyle yönlendirilmiştir. Hastanın Langerhans hücreli histiostoz (LHH) tanısına bağlı olarak hipotalamo-hipofiziyal aks boyunca hipotalamusa doğru uzanım gösteren 2,5 cm çapında kontrastlı imajlarda belirgin kontrast tutan lezyonu olduğu ve bu nedenle radyoterapi ve kemoterapi tedavileri aldığı öğrenildi (Şekil 5). Hasta uyku ataklarının son 3 aydır ortaya çıktığını ve yemek yerken bile uyuma isteği olduğunu belirtti. Hastanın ESS puanı 14 idi. Yapılan PSG’sinde uyku latansı 3 dakika olup, uyku etkinliği %89 idi. Hastanın gece uykusunda zaman zaman fragmantasyonu olduğu ve bu dönemlerde sık sık idrara çıktığı gözlendi. Patolojik düzeyde anormal solunum olayı ya da başka primer uyku bozukluğuna dair patoloji saptanmadı. Ertesi gün yapılan ÇULT’da 3 SOREM gözlendi ve uyku latansı 4 dakika idi. Hastanın onkoloji hastalıklarında primer hastalığının tedavisine ek olarak modafinil 200 mg/gün başlandı ve ESS 10 olarak değerlendirildi. Hasta uykululuk halinin kısmen azaldığını ifade etti. Tedavinin dördüncü ayında halen uyku polikliniğinde medikal sebeplere bağlı tip 2 narkolepsi olgusu olarak takip edilmektedir.

İkincil Narkolepsi ve İnterferon Tedavisi

Uluslararası uyku bozuklukları sınıflamasının üçüncü baskısında (2) medikal bir hastalığa bağlı hipersomnolans veya narkolepsiye ayrı bir başlık altında yer verilmiştir. Yeni sınıflamada, bu konuda hali hazırda yapılan çalışmaların yeterli olmadığı, çok sayıda karmaşık, nörolojik, endokrin, metabolik ve olası ilaç ile ilgili etkileşimlerin olduğu özellikle belirtilmiştir. Buna göre, mevcut tanı kriterlerini karşılayan uyku bozuklukları ile eş zamanlı tanı konulan diğer hastalıklar arasındaki karşılıklı ilişki henüz tam anlamıyla araştırılmayı beklemektedir. Bilindiği üzere narkolepsi hastalarında gündüz uykululuk ve gece uyanıklık hali, REM uykusu regülasyon bozukluğu, katapleksi, uyku paralizisi ve hipnogojik/hipnopompik halüsinasyonlar görülen başlıca semptomlardır (1). İlk olgumuzda bir örneğini sunduğumuz üzere, PH’da motor dışı belirtiler arasında gösterilen, uyku uyanıklık dönemlerinde düzensizliklerle seyreden tablolar oldukça sık görülmekte ve narkolepsi ile ortak semptomatolojiyi içermektedir. Gündüz ani başlayan REM uykusu (SOREM) rastgele örneklenmiş PH’nın %14-15’inde (8,9) uykusuzluk %27-40’ında ve halüsinasyonlar %60’ında görülmektedir (10). Finlandiya kaynaklı, 1500 PH hastasında narkolepsi benzeri semptomların araştırıldığı bir çalışmada (11) yaklaşık %11 hastada narkolepsi ve %14 hastada şüpheli narkolepsi semptomları saptanmıştır. Yine PH hastalarında görülen narkolepsinin erken tanı prevelansının da %0,32 olduğu gösterilmiştir. Çalışmanın sonucunda narkolepsi ve narkolepsi semptomlarının görülme olasılığının PH’da genel nüfusa oranla yaklaşık on kat daha fazla olduğu ortaya konulmuştur. Bu durumun, nörodejeneratif bir hastalık olan PH’da dopaminerjik nöronlarla birlikte hipokretin salgılayan nöronların da kaybının sonucu olduğu düşünülmektedir (12). PH ve hareket bozuklukları polikliniğinde takip edilen hastaların motor dışı semptomlarının iyi sorgulanması, ikincil narkolepsi açısından dikkat edilmesi gerektiği düşünülmektedir.

İnterferonlar doğal protein olup bakteri, virüs, parazit ve tümör hücrelerine karşı cevap olarak immün sistem hücreleri tarafından oluşturulurlar. Günümüzde multipl skleroz, kronik hepatit B ve hepatit C tedavisinde kullanımı mevcuttur (13-15). İnterferonların nöropsikiyatrik yan etkileri olarak majör depresyon başta olmak üzere, huzursuzluk, anksiyete, duygusal dalgalanmalar, saldırganlık, duygu durum değişiklikleri ve panik atak bildirilmiştir (16). İnterferon kullanan hastalarda uyku problemlerinin eşlik eden, olası majör depresyona bağlı olup olmadığınet ayırt edilememektedir. Bununla birlikte interferon kullanımına bağlı uyku bölünmeleri, insomni gibi uyku bozukluklarının olabileceği öne sürülmüştür (17). Bizim görebildiğimiz kadarıyla literatürde interferon kullanımına bağlı insomni olguları bildirilmekle birlikte, narkolepsi olgusu bildirilmemiştir. Her ne kadar bu olguda interferon kullanımına bağlı gelişen narkolepsiden bahsetmek mümkünse de, kurulabilecek neden-sonuç ilişkisi kesin değildir.

Üçüncü olgumuzda nadir görülen bir hastalık olan LHH’nin hipotalamik tutulumuna bağlı gelişen bir sekonder narkolepsi tablosunu sunmak istedik. LHH, atipik histiyositik hücrelerin kemik, akciğer, hipotalamus, karaciğer, lenf nodları, mukokütanöz dokular ve endokrin organlar gibi çeşitli dokuların bir ya da birkaçında birikmesi sonucunda hasara neden olan, idiyopatik klonal, pleomorfik, neoplastik karakterde bir hastalıktır (18-21). LHH çalışma grubunun organ tutulumuna göre yaptığı sınıflamada ise tek sistem tutulumlu ve multisistem tutulumlu hastalık olarak 2 ana grupta incelenmiştir (22). Bizim olgumuzda multisitem tutulumlu olarak kabul edilmiştir.

LHH her yaş grubunda görülmekle beraber özellikle 1-3 yaş aralığında sık rastlanır ancak erişkinlerde iyi tanımlanamayan nadir olgular şeklinde görülür. Yıllık insidansı 5.4/1,000,000’dur ve genellikle erkeklerde daha sık görülür. Etiyolojisi bilinmeyen bu hastalıkta olguların %60’ında izole akciğer tutulumu, %20’sinde kemik tutulumu ve %20’sinde de birden fazla organ tutulumu izlenir (23-26).

Bican ve ark.’nın (27) 10 narkolepsi hastasıve kontrol grubunda yaptıkları MR Spektroskopi çalışmasında narkoleptik hastaların hipotalamustaki N-asetil aspartat/kolin oranının kontrol grubuna göre daha düşük olduğunu, yine narkoleptik hastaların pons’dakolin/kreatin oranının kontrol grubuna göre yüksek olduğunu tespit etmişlerdir. Aynı çalışmayla narkolepsinin patofizyolojik sürecinde nöroradyolojik ileri değerlendirmenin önemine dikkati çekmişlerdir. Bizde birinci ve ikinci olgumuzda MR spestroskopik çalışma yaparak rutin MR incelemesinde tespit edemediğimiz, özellikle hipotalamik bölgedeki nöron hasarını belirlemeyi hedefledik. Bu olgu sunumumuzda, güniçi uykululuk semptomu nedeniyle başvuran 3 olgumuzda saptanan farklı etiyolojileri literatür eşliğinde tartışmak istedik. Uyku polikliniğine gündüz uyku atakları nedeniyle başvuran her olgunun özgeçmişlerinin, eşlik eden hastalıklarının ve başka hastalıklar nedeniyle kullanılan ajanların irdelenmesinin önemine böylelikle dikkat çekmek istedik.

Hasta Onayı: Çalışmamıza dahil edilen tüm hastalardan bilgilendirilmiş onam formu alınmıştır, Konsept: Aylin Bican Demir,Dizayn: Aylin Bican Demir, Veri Toplama veya İşleme: Aylin Bican Demir, Yusuf Savrun, Ali Özhan Sıvacı, Analiz veya Yorumlama: Aylin Bican Demir, Ibrahim Bora, Mehmet Zarifoğlu, Literatür Arama: Aylin Bican Demir, Yazan: Aylin Bican Demir, Yusuf Savrun, Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu tarafından değerlendirilmiştir, Çıkar Çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir, Finansal Destek: Çalışmamız için hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır.